Agonizace GLP1-receptorů jako účinná antiaterosklerotická strategie

Souhrn

Studie SELECT a SOUL hodnotily účinnost semaglutidu v prevenci kardiovaskulárních komplikací u pacientů s nadváhou (preobezitou), obezitou a diabetem 2. typu. SELECT potvrdila, že týdenní podávání subkutánního semaglutidu snižuje kardiovaskulární riziko u pacientů s nadváhou bez diabetu, přičemž vedlo k úbytku tělesné hmotnosti, snížení krevního tlaku a zánětlivých markerů. Studie SOUL zkoumala účinky perorálního semaglutidu u pacientů s diabetem 2. typu s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo chronickým onemocněním ledvin a ukázala 14% snížení mortality z kardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu a cévní mozkové příhody oproti placebu. Výsledky potvrzují, že semaglutid představuje významný přínos v kardiovaskulární prevenci.

Klíčová slova:

nadváha – diabetes mellitus 2. typu – kardiovaskulární riziko – kardiovaskulární prevence – (pre)obezita – semaglutid (subkutánní/perorální) – studie SELECT – studie SOUL

Úvod

Kardiovaskulární onemocnění (KVO) představují hlavní příčinu morbidity a mortality u osob s nadváhou (preobezitou) a obezitou. Potřeba účinnějších terapeutických postupů ke snížení kardiovaskulárního (KV) rizika spojeného s vyšší než optimální tělesnou hmotností je evidentní. Studie SELECT a SOUL byly navrženy k posouzení vlivu podávání semaglutidu (agonista receptoru GLP1 – GLP1-RA) na snížení KV-rizika u jedinců s (pre)obezitou a u pacientů s diabetem 2. typu (DM2T) a kardiovaskulárními nebo renálními komplikacemi.

Obezita je významným rizikovým faktorem pro rozvoj KVO, přispívá k rozvoji arteriální hypertenze, dyslipidemie a inzulinové rezistence, což vše zvyšuje celkové KV-riziko.

Dlouhodobé možnosti farmakologické léčby obezity byly dosud omezené, a proto je významně přínosný jakýkoli nový terapeutický přístup, který může nejen podpořit úbytek tělesné hmotnosti, ale také přímo snížit KV-riziko.

Z tohoto hlediska se agonisté GLP1-RA jeví jako jedna z nejslibnějších terapeutických možností. Semaglutid se v injekční i perorální formě etabloval jako účinný přípravek ve farmakoterapii pacientů s DM2T.

Nyní přinášejí recentní klinické studie první výsledky, které ukazují na to, že se jedná dokonce i o lék s jasnými kardiovaskulárními benefity.

Studie SELECT

SELECT byla multicentrická dvojitě zaslepená randomizovaná placebem kontrolovaná studie zaměřená na prokázání účinnosti a bezpečnosti semaglutidu ve srovnání s placebem u pacientů ve velmi vysokém kardiovaskulárním riziku s nadváhou (preobezitou) nebo obezitou [1].

Do studie bylo zařazeno 17 604 pacientů ve věku 45 let a více s BMI ≥ 27 kg/m² s preexistujícím KVO bez diagnózy diabetu. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k 1týdenní subkutánní aplikaci semaglutidu v dávce 2,4 mg nebo placeba.

Jedním z klíčových kritérií pro zařazení do studie bylo pre­existující KVO, zahrnující anamnézu infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo symptomatického periferního arteriálního onemocnění.

Primárním sledovaným ukazatelem byl výskyt závažných kardiovaskulárních příhod (MACE), definovaných jako úmrtí z KV-příčin, nefatální IM nebo nefatální CMP.

Sekundární ukazatele zahrnovaly změny v tělesné hmotnosti, lipidovém profilu, krevním tlaku a dalších metabolických parametrech.

Dávkování semaglutidu bylo postupně eskalováno během prvních 16 týdnů léčby, přičemž se sledovala jeho tolerance.

Studie byla event-driven, což znamená, že doba sledování byla závislá na dosažení předem stanoveného počtu KV-příhod.

Výsledky studie SELECT

Průměrná doba sledování byla 39,8 ± 9,4 měsíce. Primární KV-příhoda se vyskytla u 6,5 % pacientů v semaglutidové větvi a u 8,0 % pacientů v placebové větvi (HR 0,80; 95% CI 0,72–0,90; p < 0,001).

Výsledky tedy potvrzují statisticky významné snížení KV-rizika při podávání semaglutidu.

Při analýze podskupin bylo zjištěno, že příznivý efekt sema­glutidu byl konzistentní napříč různými demografickými skupinami, včetně věkových kohort, pohlaví a úrovně BMI. Snížení rizika bylo nejvýraznější u pacientů s vyšší počáteční tělesnou hmotností a u těch, kteří měli vyšší zastoupení složek metabolického syndromu.

Ve srovnání s placebem v semaglutidové větvi studie SELECT poklesla tělesná hmotnost o 8,5 %, obvod pasu se zmenšil průměrně o 6,5 cm, což bylo provázeno poklesem systolického krevního tlaku o 3,3 mm Hg.

Dnes už nás nepřekvapí, že klesla koncentrace hsCRP o 37,8 %, což dokumentuje protizánětlivou aktivitu sema­glutidu, která velmi pravděpodobně představuje zásadní patofyziologický mechanizmus příznivého působení na průběh aterosklerózy.

Studie SELECT prokázala, že u pacientů s preexistujícím KVO a nadváhou (preobezitou) nebo obezitou, ale bez diabetu, vede 1týdenní podávání semaglutidu k významnému snížení KV-rizika [1,3]. Semaglutid se tak dále posouvá z anti­diabetika směrem k strategiím ovlivňujícím aterosklerotické cévní riziko. To je ostatně reflektováno novou KV-indikací přípravku injekčního semaglutidu, kterou pro dávku 2,4 mg 1krát týdně udělila americká FDA.

A jistě to není poslední zpráva, kterou semaglutidový výzkumný program vydává. Připomeňme studii SOUL, jejíž hlavní výsledy již byly oznámeny a chystají se k prezentaci v březnu 2025 na sjezdu American College of Cardiology v Chicagu.

Studie SOUL

Studie SOUL je randomizovaná dvojitě zaslepená paralelní placebem kontrolovaná studie zaměřená na hodnocení vlivu podávání perorálního semaglutidu (14 mg 1krát denně) na KV-riziko u pacientů s onemocněním DM2T a prokázaným ASKVO a/nebo chronickým onemocněním ledvin (CKD). Studie zahrnovala 9 650 pacientů ve věku 50 let a starších, kteří kromě ASKVO (koronární arterioskleróza, cerebrovaskulární onemocnění, symptomatická periferní arteriální choroba) měli také CKD s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m².

Primárním sledovaným ukazatelem je čas od randomizace do prvního výskytu závažné KV-příhody (MACE), definované jako úmrtí z KV-příčin, nefatální IM nebo nefatální CMP. Studie byla designovaná tak, aby bylo dosaženo počtu 1 225 prvních potvrzených případů MACE [4].

Výsledky studie SOUL

Do studie bylo zařazeno 9 650 pacientů sledovaných v období od 17. června 2019 do 24. března 2021. Průměrný věk účastníků byl 66,1 let, průměrná doba trvání diabetu byla 15,4 let a průměrný BMI činil 31,1 kg/m². Nejčastěji používané antidiabetické léky zahrnovaly metformin (75,7 %), inzulin a jeho analogy (50,5 %), deriváty sulfonylurey (29,1 %), inhibitory SGLT2 (26,7 %) a inhibitory DPP4 (23,0 %), velmi důležité je, že 49 % pacientů během studie užívalo inhibitory SGLT2.

Při zařazení mělo diagnostikováno 70,7 % pacientů koronární arterosklerózu, 42,3 % CKD, 21,1 % cerebrovaskulární onemocnění a 15,7 % symptomatickou periferní arteriální chorobu. Prevalence srdečního selhání činila 23,0 %.

V říjnu 2024 společnost Novo Nordisk oznámila, že podávání perorálního semaglutidu ve studii SOUL snížilo incidenci společného ukazatele KV-mortality, nefatálního IM a nefatální CMP o 14 % ve srovnání s placebem. Tento režim měl bezpečnostní profil odpovídající předchozím studiím s perorálním semaglutidem.

Závěr

Nelze tedy než konstatovat, že se agonizace GLP1-receptorů jeví jako další relativně univerzálně použitelný postup k ovlivnění rizika aterotrombotických komplikací u širokého spektra rizikových osob s diabetem i bez něj.

Semaglutid se tak jistě zařadí po bok dalším léčivům, která dnes používáme v kardiovaskulární prevenci.