Nové antidiabetiká a ich vplyv na kardiovaskulárne riziko

Komplexné informácie o vysokej kardiovaskulárnej (KV) mortalite a morbidite u ochorenia diabetes mellitus 2. typu (DM2T) boli príčinou toho, že U.S. Food and Drug Administration (FDA) od r. 2008 žiada potvrdenie KV-bezpečnosti pre nové antidiabetiká. Od roku 2015 boli publikované výsledky klinických štúdií s antidiabetikami zo skupiny inhibítorov sodium-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2) a receptorových agonistov GLP1 (GLP1Ra), ktoré ukázali ich priaznivý na KV-parametre bez hypoglykémie a s poklesom alebo neutrálnym efektom na hmotnosť. Tieto poznatky zásadne ovplyvnili rozhodovanie pri výbere liečby pacienta s DM2T. Koncom roku 2018 American Diabetes Association (ADA) a European Association for the Study of Diabetes (EASD) uverejnili spoločný konsenzus, v ktorom sa dáva špeciálny dôraz pri výbere antidiabetickej liečby práve na zníženie KV-rizika, pokles hmotnosti, nízke riziko hypoglykémie, ale aj na ovplyvnenie progresie obličkových komplikácií. Postavenie metforminu ako prvolínovej liečby sa nezmenilo. Avšak práve dve najmladšie skupiny antidiabetík – GLP1Ra a SGLT2 považujú autori konsenzu za liečbu, ktorá by mala byť pridaná k metformínu v druhej línií. Prehľadný článok sa venuje práve týmto dvom novým skupinám antidiabetík.

Klíčová slova:

agonisti receptora glucagon-like peptide 1 – inhibítory sodium-glukózového kotransportéra 2

Úvod

Epidémia diabetes mellitus 2. typu (DM2T) narastá celosvetovo a súvisí predovšetkým so stúpajúcim výskytom obezity. Nedostatočne kompenzovaný DM2T je spojený s rizikom mikrovaskulárnych komplikácií a závažný zdravotnícky problém pred­stavujú predovšetkým komplikácie makrovaskulárne. Prospektívne populačné štúdie z rôznych krajín sveta presvedčivo ukázali, že DM2T možno považovať za ekvivalent koronárnej choroby srdca (KChS). Počas 5-ročného sledovania viac ako 91 tisíc mužov lekárov v USA mali diabetici bez potvrdenej KChS na začiatku štúdie rovnaké riziko úmrtia z kardiovaskulárnych (KV) príčin ako tí muži, ktorí diabetes nemali a prekonali infarkt myokardu [1]. Rovnaké výsledky ukázali štúdie z Fínska, Dánska a Škótska [2–4]. Komplexné informácie o vysokej KV-mortalite a morbidite u DM2T boli príčinou toho, že U. S. Food and Drug Administration (FDA) od r. 2008 žiada potvrdenie KV-bezpečnosti pre novo registrované antidiabetiká. Z toho dôvodu je povinnosťou farmaceutického priemyslu robiť morbiditno-mortalitné štúdie. V súčasnosti sú dostupné výsledky pre mnohé registrované lieky patriace do skupiny nových antidiabetík: inhibítory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP4i) a agonisti receptora glucagon-like peptide 1 (GLP1Ra) a inhibítory sodium-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2i). Tento literárny prehľad sa bude venovať dvom skupinám antidiabetík: GLP1 Ra a SGLT2i.

Agonisti receptora glucagon-like peptide 1 

GLP1Ra majú mechanizmus účinku, ktorý sa zakladá na poznaní funkcie inkretínových hormónov GLP1, a inzulínotropného polypeptidu závislý od glukózy (Glucose dependent Insulinotropic Peptide – GIP) . Tieto hormóny sa vylučujú z tenkého čreva ako odpoveď na príjem potravy a veľmi komplexne ovplyvňujú metabolizmus glukózy [5]:

• stimulujú sekréciu a syntézu inzulínu z B-buniek pankreasu v závislosti od perorálne prijatej glukózy
• spomaľujú vyprázdňovania žalúdka
• silne inhibujú sekréciu glukagónu
• znižujú množstvo prijatej potravy cestou ovplyvnenia GLP1 v mozgu
• ovplyvňujú pokles telesnej hmotnosti
• majú významný vplyv na rast B-buniek a ich prežívanie
• stimulujú natriurézu, čím prispievajú k normalizácii tubuloglomerulárnej spätnej väzby, čo má za následok spomalenie progresie nefropatie (renálne účinky)

Prirodzený GLP1 má veľmi krátke trvanie účinku (asi 2 minúty), lebo je enzymaticky rozkladaný pomocou enzýmu dipeptidyl peptidázy 4 (DPP4) . Možné predĺženie alebo ovplyvnenie účinku je cez DPP4-inhibítory, ktoré bránia enzymatickému rozkladu prirodzeného GLP1 alebo cez GLP1Ra, ktoré napodobňujú prirodzený GLP1 s cieľom obnoviť aktivitu GLP1 a sú odolné voči DPP4 enzymatickému rozkladu [6].

Inhibítory sodium-glukózového kotransportéra 2

Obličky majú kľúčovú úlohu v zabezpečení homeostázy glukózy. Produkujú glukózu v procese glukoneogenézy, využívajú glukózu ako zdroj energie a v proximálnom tubule obličky dochádza k jej spätnej reabsorpcii. Obličky filtrujú približne 180 g glukózy denne a takmer celé toto množstvo sa u zdravého človeka spätne reabsorbuje pomocou sodium-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2). Okrem úlohy v regulácii metabolizmu glukózy sa SGLT2 podieľa až v 90 % na spätnej reabsorpcii sodíka. SGLT2i znižujú hladinu glukózy tým, že zvyšujú jej exkréciu močom. Účinok SGLT2i závisí na koncentrácii glukózy v krvi a glomerulárnej filtrácii. Pri tejto liečbe dochádza súčasne s poklesom hladiny glukózy aj ku poklesu jej vylučovania močom. Mohlo by sa tiež povedať, že SGLT2i majú samoregulujúci efekt na hladinu glukózy v krvi, čím sa vysvetľuje, prečo majú tieto lieky nízke riziko hypoglykémie [7].

Klinické štúdie sledujúce vplyv liečby SGLT2i a GLP1Ra na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu

V roku 2015 boli publikované výsledky významnej štúdie EMPA-REG OUTCOME, ktorá porovnávala efekt SGLT2i empa­gliflozínu s placebom u pacientov s DM2T v sekundárnej prevencií [8].

Primárnym cieľom bolo hodnotenie vplyvu liečby na KV-mortalitu, nefatálny srdcový infarkt a nefatálnu mozgovú cievnu príhodu (3P MACE), pričom empagliflozín znížil toto riziko o 14 %.

Empagliflozín v porovnaní s placebom významne znížil KV-mortalitu o 38 %, ako aj počet hospitalizácií z dôvodu srdcového zlyhania o 35 %. Celková mortalita v skupine pacientov liečených empagliflozínom klesla o 32 %. Táto liečba mala priaznivý efekt na pokles hmotnosti, krvného tlaku a nebola spojená s rizikom hypoglykémií. Kardiovaskulárne benefity boli potvrdené tiež s kanagliflozínom (SGLT2i) v programe CANVAS [9].

Metaanalýza troch KV-štúdií (34 322 pacientov), ktorej cieľom bolo analyzovať, či rozdiely v základných charakteristikách týchto štúdií sú príčinou rozdielov v účinku na KV a obličkové ochorenia, ukázala zaujímavé výsledky [10]. SGLT2i znížili výskyt 3P MACE o 11 % (HR 0,89 [95% CI 0,83–0,96], p = 0,0014), pričom benefit bol zistený iba u tých diabetikov, ktorí už prekonali KV-príhodu. SGLT2i znížili riziko KV-mortality alebo hospitalizácie pre srdcové zlyhanie o 23 % (0,77 [0,71–0,84], p < 0,0001) pričom profitovali rovnako pacienti s manifestným KV-ochorením alebo anamnézou srdcového zlyhania ako tí, ktorí tieto príhody neprekonali. SGLT2i významne znížili progresiu renálneho ochorenia o 45 % (0,55 [0,48–0,64], p < 0,0001) bez ohľadu na výskyt KV-ochorenia pri zaradení do štúdie.

V roku 2016 boli publikované dve KV-štúdie s GLP1Ra, ktoré potvrdili významný efekt na pokles glykémie, HbA_1c, bez rizika hypoglykémie, navyše spojený s významným poklesom telesnej hmotnosti.

Štúdia LEADER porovnávala efekt liečby liraglutidom voči placebu a mala primárny cieľ 3P MACE. Diabetici, ktorí dostali liečbu liraglutidom, mali o 13 % nižšie riziko úmrtia na KV-príhodu alebo prekonania nefatálnej srdcovej alebo mozgovej príhody, ako pacienti v placebovom ramene, a štatisticky významne o 22 % nižšie riziko KV-mortality [11].

Semaglutid predstavuje účinný GLP1Ra, ktorý v štúdií SUSTAIN-6 štatisticky významne znížil riziko 3P MACE o 26 % a riziko cievnej mozgovej príhody o 39 % v porovnaní s placebom [12].

Metaanalýza 170 štúdií (166 371 diabetikov), si stanovila za cieľ porovnať vplyv nových (DPP4i, GLP1Ra, SGLT2i) a tradičných skupín antidiabetík (inzulín, metformín, sulfonyl­urea, tiazolidíndiony) na KV-bezpečnosť. Potvrdili signifikantne vyššiu KV-bezpečnosť nových antidiabetík, pričom časť z toho efektu predstavovalo nízke riziko závažnej hypoglykémie [13].

Záver

Výsledky štúdií s novými antidiabetikami jasne ukázali pria­znivý účinok na KV-parametre bez hypoglykémie a s poklesom alebo neutrálnym efektom na hmotnosť. Zásadne ovplyvnili rozhodovanie pri výbere liečby pacienta s DM2T. Koncom roku 2018 ADA a EASD uverejnili spoločný konsenzus [14], v ktorom sa dáva špeciálny dôraz pri výbere antidiabetickej liečby práve na hore uvedené parametre: zníženie KV-rizika, pokles hmotnosti a nízke riziko hypoglykémie, ale tiež na pokles progresie obličkových komplikácií. Postavenie met­formínu ako prvolínovej liečby sa nezmenilo. Avšak práve dve najmladšie skupiny antidiabetík – GLP1Ra a SGLT2i považujú autori konsenzu za liečbu, ktorá by mala byť pridaná k metformínu v druhej línii, ak to umožňuje ekonomika zdravotníctva danej krajiny.

Doručené do redakcie/Doručeno do redakce/Received 1. 3. 2019

Prijaté po recenzii/Přijato po recenzi/Accepted 31. 3. 2019

doc. MUDr. Katarína Rašlová, CSc.

raslova.katarina@gmail.com

www.szu.sk