Rizikové faktory, jejich celoživotní expozice a trajektorie – nový směr v odhadu rizika ASKVO

Souhrn

Jedna individuální analýza rizikového faktoru nemusí vést ke správné klasifikaci rizika ASKVO daného jedince. Analýzy trajektorií rizikových faktorů a snaha o kumulativní hodnocení závislé na délce a intenzitě expozice se zdají být tím správným směrem ke zpřesnění stanovení rizika. V případě cholesterolu je efekt celoživotní expozice ke zvýšenému riziku ASKVO dobře patrný u nositelů cholesterol-zvyšujících mutací (familiální hypercholesterolemie; primárně mutace v genu pro LDL-receptor). Naopak v případě nositelů mutací v PCSK9 (spojených s nižší hladinou cholesterolu) bylo popsáno nižší riziko ASKVO. Byly zmíněny i rozdílné míry rizika u různých trajektorií celoživotního vývoje hladin lipidů. Individuálně je mnohem závažnější, pokud se na identické finální kumulativní expozici podílí primárně expozice v nižším věku (do 40, max. do 45 let věku). To podtrhuje důležitost včasného zachycení rizikových jedinců a cílenou intervenci spíše v nižších než ve vyšších věkových kategoriích.

Klíčová slova:

Cholesterol – rizikové faktory – ASKVO – celoživotní expozice – trajektorie

Úvod

V současné době měříme a více či méně úspěšně intervenujeme 5 tradičních rizikových faktorů (RF) aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění (ASKVO) – dyslipidemii, hypertenzi, kouření, obezitu a diabetes [1,2]. Nejčastěji diskutovaným RF ovlivňujícím výskyt ASKVO je zcela jistě hodnoty cholesterolu (a dyslipidémie), a to jak hodnota celkového cholesterolu (T-C), tak LDL-cholesterolu (LDL-C) nebo non-HDL-cholesterolu.

V poslední době se objevila řada publikací ukazujících, že jedna individuální analýza rizikového faktoru nemusí vést ke správné klasifikaci rizika daného jedince. Bylo navrženo několik alternativních modelů (kategorizace proměnných, lineární modely apod) vedoucích potenciálně ke zpřesnění odhadu rizika. Z výsledků řady studií uskutečněných v posledních letech je jasné, že analýzy trajektorií rizikových faktorů vycházející z dat získaných v delším časovém úseku nabízejí přesnější odhad rizika. Jednodušší možností (ale patrně méně přesnou) je pak analýza kumulativní celoživotní expozice danému rizikovému faktoru.

Potenciální benefity a úskalí longitudinálních a kumulativních analýz pro vyjádření rizik spojených s celoživotní expozicí je možné dobře demonstrovat na příkladu hodnot cholesterolu a lipidových parametrů.

Riziková kumulativní hodnota hladin cholesterolu a jeho variabilita v čase

Variabilita a výkyvy hodnot cholesterolu (ale např. i hodnot krevního tlaku, oproti třeba relativně konzistentním hodnotám tělesné hmotnosti, nebo jednou pro vždy platnému statusu diabetika) v delším časovém období mohou být opravdu veliké. Vedle obecně uznávaných vnějších faktorů ovlivňujících hladiny lipidů, mezi nimiž vyčnívá životní styl (především fyzická aktivita a stravovací zvyklosti) [3], je poněkud opomíjena sezónní variabilita. V případě T-C a LDL-C byla popsána individuální fluktuace až 1 mmol/l mezi letními a zimními měsíci [4], a i když rozdíly v průřezových hladinách v rámci celé populace jsou menší, je jasné, že existují [5]. Pro vyjádření celoživotní expozice budou mít tyto rozdíly určitě podstatný vliv.

V současnosti platná doporučení EAS považují kumulativní hodnotu LDL-C okolo 160 mmol/l za hranici vysokého rizika ASKVO [6]. Při předpokládané hladině 3 mmol/l je této hodnoty dosaženo přibližně ve věku 55 let. Pokud bychom počítali s 10% sezónní fluktuací hodnot LDL-C, pak by analýzy vycházející z výsledků v jarních měsících (v nichž jsou hodnoty cholesterolu nižší v porovnání s hodnotami podzimními a zimními) dosáhly této kumulativní hodnoty o přibližně 5–7 let později. Pokud bychom počítali i s hodnotami prepubertálními a pubertálními (které jsou v běžné populaci obvykle okolo 2 mmol/l [7]), pak bude rizikové kumulativní hodnoty dosaženo o přibližně 10 let později (graf 1).

Genetické studie jako příklad celoživotní expozice vysokým hladinám cholesterolu

Prakticky nikdo nezná své průběžné hodnoty plazmatických lipidů od dětství do dospělosti, v intervalech alespoň 3 nebo 5 let. Nicméně určité situace podmíněné geneticky nám umožňují expozici vysokou (nebo nízkou) hladinou cholesterolu dobře modelovat.

Jako markery pro analýzu celoživotní expozice cholesterolu lze použít především mutace v genech pro LDL-receptor, APOB a pro PCSK9 (proprotein konvertáza subtilizin kexin typu 9) [8] vedoucí k vysokým hladinám T-C a LDL-C. Ty se vyskytují primárně u jedinců s familiární hypercholesterolemií [9], u kterých je předčasná manifestace ASKVO běžná. Pokud budeme předpokládat u FH pacientů hodnotu LDL-C „pouze“ 4 mmol/l, hraniční kumulativní expozice bude dosaženo již okolo 40 let věku (graf 1).

Je důležité zmínit, že v genu pro PCSK9 (ale nikoli v genu pro LDL-R – Low Density Lipoprotein Receptor) byly popsány i inhibiční mutace/polymorfizmy vedoucí primárně ke sníženým hladinám plazmatického cholesterolu až o 40 % [10]. A právě jedinci s touto celoživotně sníženou expozicí LDL-C mají výrazně nižší riziko KVO [11].

Většina hypercholesterolemií má ale polygenní základ [12]. V tomto případě byla využita metoda mendeliánské randomizace (princip viz [13]) k odhadům celoživotního rizika ASKVO. Analýzou britské Bio-banky (UK Biobank) s využitím genového skóre složeného z variant spojených s nižšími hladinami cholesterolu Ference et al [14] ukázali, že i polygenně podmíněná celoživotně nižší hladina LDL-C je spojena s nižším rizikem ASKVO.

Význam odlišných trajektorií plazmatických lipidů a přímé analýzy kumulativních expozic

Při geneticky (ať již monogenně nebo menší měrou pak polygenně) podmíněných vysokých nebo nízkých hladinách plazmatických lipidů je otázka celoživotní expozice poměrně jednoduše definovatelná. Tyto modely předpokládají více či méně konstantní a aditivní kumulaci sledovaného rizikového faktoru. Ve skutečnosti však v populaci existují různé trajektorie vývoje hladin plazmatických lipidů, které přes svoji identickou kumulativní hodnotu mají na rozvoj onemocnění odlišný vliv (graf 2).

Rozsáhlá studie (přibližně 10 000 jedinců čínské populace opakovaně vyšetřovaných v průběhu 11 let) rozlišila existenci 3 základních trajektorií plazmatických lipidů – klasický „U“ tvar, obrácený (inverzní) „U“ tvar a konečně progresivní – víceméně trvale narůstající koncentrace. Jako nejrizikovější profil (oproti „U“ trajektorii) byla detekována trajektorie inverzního „U“ [15]. Jako největší problém pro rozvoj budoucího ASKVO tak byly detekovány vysoké hladiny cholesterolu ve věkové kategorii v přibližném rozpětí 20–40 let. Pokud má jedinec v této věkové kategorii hodnoty lipidů nízké, jejich zvýšení v pozdějším věku již nepředstavuje takové riziko.

Poněkud odlišné výsledky byly získány analýzou dat z Framinghamské studie [16] (follow-up až 35 let, medián přibližně 8 let, počet jedinců přibližně 4 000). Zde byla popsána existence 5 trajektorií pro hodnoty cholesterolu ať již T-C, nebo v jeho frakcích a 4 trajektorií pro triglyceridy. Tvary trajektorií se lišily od výše zmíněné studie [15], což může být způsobeno skutečností, že ve Framinghamské studii byly sledováni starší jedinci a odlišné etnikum. Zásadní bylo pozorování, že hladiny cholesterolu se s věkem snižují, a to víceméně lineárně. I v této studii se riziko kardiovaskulárního onemocnění (KVO) významně lišilo dle různých trajektorií lipidů, podle očekávání nejvyšší riziko bylo pozorováno u skupiny, v níž trajektorie zahrnovala nejvyšší hodnoty T-C a LDL-C. Poněkud překvapivě žádná z trajektorií triglyceridů nebyla spojena se zvýšeným rizikem ASKVO.

Existence odlišných trajektorií, navíc ovlivněných vnějšími faktory, byla popsána i v další studii [17] (analýza přibližně 9 000 jedinců europoidní rasy, věk 45–69 let na začátku 12letého sledování). Např. hodnoty cholesterolu v populaci s přibývajícím věkem stále rychleji klesají (i když v případě léčby statiny rychleji než bez léčby, ale vztah platí i po vícenásobné adjustaci, např. na mortalitu z kardiovaskulárních příčin), naopak triglyceridy (TG) mají nejvyšší hodnoty ve věkové kategorii 55–60 let (podobně viz [16]). Trajektorie TG jsou také oproti T-C, LDL-C nebo HDL-C do určité míry ovlivněny kuřáctvím (u nekuřáků je pokles hladin TG v pozdějším věku strmější).

Podrobná analýza finské části SEVEN COUNTRIES STUDY (přibližně 2 000 jedinců, 7 analýz a v průběhu přibližně 35 let sledování) [18] ukázala, že nejen kumulativní hodnoty, ale i vývoj hladin cholesterolu v čase jsou důležitými prediktory mortality z kardiovaskulárních (KV) příčin, a poněkud překvapivě nejzávažnějším se zdá být dramatický pokles hladin cholesterolu ve vyšším věku o ≥ 4 mmol/l.

Podobných studií a názorů ukazujících na predikční výhodnost opakovaných analýz a analýz kumulativních expozic rizikových faktorů ASKVO je celá řada [19–22]. Mnoho z nich ukazuje, že stejné hodnoty RF nepředstavují identické riziko pro všechny věkové kategorie a že jejich důležitost s věkem klesá. To bylo potvrzeno i podrobnou analýzou RF ASKVO v české populaci [23]. Studie primárně ukázala, že starší pacienti s akutním koronárním syndromem (AKS) mají nižší hladiny cholesterolu než kontrolní populace a podobný obrázek byl pozorovatelný v případě přítomnosti hypertenze a pozitivní rodinné anamnézy. Naopak kuřáci byli častější mezi pacienty bez ohledu na věkovou kategorii.

Konečně příkladem zcela komplexního modelu pro odhad rizika KVO je vytvoření skóre „cholesterol/rok“ při kterém bylo využito následujících proměnných – maximálních dosažených hodnot cholesterolu, běžných hodnot cholesterolu, věku rozpoznání vysokých hodnot cholesterolu a konečně i doby počátku hypolipidemické léčby [24].

Ostatní definovatelné RF a KVO

Otázka kumulativní expozice RF ASKVO není pochopitelně omezena pouze na hladiny cholesterolu a lipidové parametry, i když se jim věnuje momentálně nejvyšší pozornost. Nejjednodušeji měřitelným kumulativním rizikovým faktorem je patrně kuřáctví. V řadě studií je definováno jako „počet vykouřených krabiček za rok“, a tato hodnota může být jednoduše, efektivně a poměrně přesně konvertována na celoživotní expozici. Tento přístup byl využit např. ve studii ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities Study) [25], jejíž závěry jasně ukazují, že zvýšený počet krabiček cigaret vykouřených za rok pozitivně a téměř lineárně koreluje s rizikem ASKVO.

Výhodnost kumulativních expozic RF pro predikci ASKVO pak byla prokázána i v případě hodnot krevního tlaku [14,22,26] či hladin urey [27].

Závěr

Lze považovat za prokázané, že analýzy kumulativní zátěže RF budou přesnější v odhadu celkového rizika ASKVO a je jisté, že v budoucnu bude třeba vytvořit nové, individualizované metodiky k odhadu rizika [28]. Analýzy odlišných trajektorií lipidemií ukazují, že pro budoucí výskyt ASKVO jsou rizikovější vyšší expozice v mladším věku. Právě tato data ale od většiny jedinců obvykle bohužel nemáme.

Poděkování

Autor je podporován projekty MZ ČR – RVO („Institut klinické a experimentální medicíny – IKEM, IČ 00023001“) a granty programového projektu Ministerstva zdravotnictví ČR s reg. č. NU21–01–00146 a NU22–01–00151. Veškerá práva podle předpisů na ochranu duševního vlastnictví jsou vyhrazena.

Doručeno do redakce | Doručené do redakcie | Received 16. 3. 2022

Přijato po recenzi | Prijaté po recenzii | Accepted 24. 3. 2022

Ing. Jaroslav A. Hubáček, CSc., DSc. 

jahb@ikem.cz 

www.ikem.cz