Využití fenofibrátu v prevenci progrese diabetické retinopatie: mezioborový konsenzus

Úvod

Fenofibrátu je v poslední době věnována pozornost jako nové farmakoterapii v prevenci diabetické retinopatie (DR). Tento zájem vyvolaly výsledky studie LENS (Lowering Events in Non-proliferative retinopathy in Scotland) [1] s kvalitním designem, které dokládají významné snížení rizika progrese DR a potřeby laserového ošetření sítnice u pacientů s diabetem 1. i 2. typu (DM1T, DM2T) s nově zachyceným časným stadiem DR. Tyto výsledky potvrzují a doplňují předešlá zjištění z kontrolovaných studií i z reálné praxe [2–9]. Fenofibrát schválený v léčbě dyslipidemie [10] vykazuje zřejmě pleiotropní účinky, které jsou podstatou jeho přínosu v prevenci progrese DR [11]. Mezi­oborový konsenzus (diabetologie, oftalmologie a interna) přináší konkrétní doporučení, jak fenofibrát v této nové indikaci, předkládané ke schválení EMA, již dnes využít.

Data z klinických studií, ze kterých konsenzus vychází

Zásadním podkladem konsenzuálního doporučení je studie LENS [1]. Randomizovala 1 151 dospělých s DM1T či DM2T s retinopatií nebo makulopatií, kteří nesplňovali podmínky pro odeslání k oftalmologovi, k užívání fenofibrátu 145 g/den (u jedinců s poruchou funkce ledvin obden) nebo placeba. Průměrný věk účastníků byl 61 let, průměrná délka trvání DM činila 18 let, v populaci bylo 26 % pacientů s DM1T, 96 % zařazených mělo mírnou bilaterální DR a u 10 % byla patrná makulopatie alespoň na 1 oku a 75 % užívalo statiny. Složený primární sledovaný parametr zahrnoval rozvoj DR nebo makulopatie vyžadující odeslání k oftalmologovi nebo léčbu (intravitreální injekce, laserové ošetření sítnice nebo vitrektomie).

Během mediánu sledování 4 let se sledovaný parametr objevil u 22,7 % pacientů užívajících fenofibrát a u 29,2 % užívajících placebo (HR 0,73; 95% CI 0,58–0,91; p = 0,006), graf. Významný přínos fenofibrátu byl zjištěn i u některých jednotlivých složek sledovaného parametru: k progresi DR došlo u 32,1 % pacientů užívajících fenofibrát vs u 40,2 % užívajících placebo (HR 0,74; 95% CI 0,61–0,90) a k rozvoji makulárního edému u 3,8 % vs 7,5 % pacientů (HR 0,50; 95% CI 0,30–0,84) [1].

Studie LENS splňuje parametry registrační klinické studie. Potvrdila pohled České diabetologické společnosti (ČDS) na využití fenofibrátu u pacientů s DR, který vycházel z předchozích kontrolovaných studií, v nichž nebyla účinnost fenofibrátu u DR primárním sledovaným parametrem. Jedná se o placebem kontrolovanou studii FIELD (2007) zahrnující 9 795 pacientů s DM2T (ve věku 50–75 let), ve které fenofibrát významně snížil potřebu prvního laserového ošetření pro DR, zejména v případě preexistující retinopatiie (u 3,1 % vs 14,6 % pacientů; p = 0,004) [3]. Dílčí studie ACCORD-Eye (2010) sledovala u pacientů s DM2T progresi DR o ≥ 3 stupně nebo potřebu laserové terapie/vitrektomie během 4 let.

Kombinovaná léčba fenofibrátem + statinem (u 1 593 pacientů s dyslipidemií) riziko sledovaného parametru významně snížila v porovnání se samotnou léčbou statinem (6,5 % vs 10,2 % pacientů, OR = 0,60; p = 0,006) [4].

Podobná data ukazují i studie z reálné praxe. Retrospektivní britská práce z roku 2013 popsala přibližně 20% snížení prvního výskytu DR u pacientů s DM2T při léčbě fibráty v porovnání s pacienty neužívajícími fibráty [12]. Populační tchajwanská studie ukázala snížení rizika vzniku DR u pacientů s DM2T při léčbě fenofibrátem o 25 % [6]. Podle analýzy dat zdravotní pojišťovny v USA je přidání fenofibrátu ke statinům u pacientů s DM2T nebo s metabolickým syndromem s preexistující DR spojeno se snížením rizika progrese neproliferativní DR do proliferativní/zrak ohrožující DR [7,8].

Metaanalýza 3 placebem kontrolovaných studií (FIELD, ACCORD-Lipid a LDS) zahrnujících celkem 19 504 účastníků ukázala, že léčba fenofibrátem snižuje u pacientů s DM2T a DR potřebu ošetření sítnice laserem o více než 20 % v porovnání s placebem [9].

Výsledky popsaných studií se promítají i do národních a mezinárodních doporučení pro léčbu DR (Royal College of Ophthalmologists - RCOphth, American Diabetes Association – ADA, European Society of Retina Specialists – EURETINA, National Institute for Health and Care Excellence – NICE, Česká diabetologická společnost – ČDS, Česká vitreoretinální společnost – ČVRS, Česká oftalmologická společnost – ČOS) [12–17].

Pleiotropní účinky fenofibrátu

V popsaném příznivém efektu fenofibrátu v prevenci progrese DR se mohou uplatňovat jeho hypolipidemické účinky, především snížení hladiny triglyceridů (TG), vzhledem k doložené souvislosti mezi makrovaskulárními a mikrovaskulárními komplikacemi diabetu [18]. Výše popsané studie ale naznačují významnou roli účinků fenofibrátu, které jsou nezávislé na změnách lipidogramu účinky fenofibrátu, mezi než patří inhibice angiogeneze, inhibice adhezivních mole­kul, antioxidační aktivita, protizánětlivý efekt a prevence endotelové apoptózy [11].

Aktuální diagnostika a léčba diabetické retinopatie v ČR

Podle společného doporučení ČDS a ČOS pro screening DR v ČR z roku 2016 má diabetolog odesílat pacienta k vyšetření oftalmologem v době stanovení diagnózy DM a dále minimálně 1krát za rok [19]. Podle aktualizace těchto doporučení z roku 2022 je pro screening DR ekvivalentní vyšetření sítnice pomocí počítačové analýzy digitálních snímků sítnice nemydriatickou kamerou [20]. ČDS nabízí kurzy používání nemydriatických kamer pro screening DR, které zahrnují i informaci, že nasazení fenofibrátu je jedna z cest, jak oddálit progresi DR. Velká část diabetologů fenofibrát v prevenci progrese DR používá.

Základ léčby DR spočívá v kompenzaci glykemie, hypertenze a dyslipidemie [17]. Hladina TG je prokázaným nezávislým rizikovým faktorem DR [22]. Hypolipidemická léčba u pacientů s DM1T vede i bez kompenzace hypertenze a diabetu k výraznému zlepšení nálezu na sítnici (obr) s vymizením tvrdých ložisek a zmírněním diabetického makulárního edému (DME) [22]. Doporučení ČOS a ČVRS zmiňují spojitost mezi sérovými lipidy a DR a uvádějí, že léčba fenofibrátem (popř. v kombinaci se statiny) vede k významnému snížení rizika DR [27].

U velmi pokročilé neproliferativní DR (stupně 3) a u proliferativní DR lze využít fokální fotokoagulační terapii laserem, nebo panretinální fotokoagulaci. Ve farmakologické léčbě DR se používají intravitreální aplikace antiVEGF preparátů (nevýhodami jsou vyšší cena a potenciální rizika vyplývající z nitroočního podání). Chirurgická léčba – pars plana vitrektomie – je indikována v případech nedostatečné účinnosti laserové či farmakologické léčby. Klinické studie také dokládají pozitivní efekt kombinace těchto léčebných možností [21]. Časný záchyt lehkých stadií DR a adekvátní léčba zahrnující podávání fenofibrátu by mohly předejít řadě finančně nákladných terapeutických postupů a zlepšit kvalitu života pacientů s diabetem. Nákladová efektivita léčby fenofibrátem by měla být velmi příznivá vzhledem k jeho nízké ceně v porovnání s cenou antiVEGF terapie a laserového ošetření u DR.

Konsenzuální doporučení pro využití fenofibrátu u pacientů s diabetickou retinopatií

Zástupci ČDS, ČOS, ČVRS a České internistické společnosti se shodují, že na základě dosavadních konzistentních důkazů lze fenofibrát považovat za lék, který zpomaluje progresi časných stadií DR a měl by být doporučen u dospělých pacientů s DM1T i DM2T s časnými stadii DR. S léčbou DR nelze váhat.

• Studie LENS dobře definuje pacienty pro léčbu fenofibrátem: jsou to jedinci, u nichž došlo při screeningu k záchytu DR, která ještě nevyžaduje odeslání k oftalmologovi. Dochází k většímu terapeutickému zásahu než při kontrole 1krát ročně (tj. DR stupně ≤ 2). Výsledky popsaných studií dokládají jednoznačně efekt fenofibrátu u diabetiků s počínající DR, nikoliv v prevenci DR.
• DR může být zachycena jak při oftalmologickém vyšetření, tak při analýze snímků z nemydriatické kamery pomocí umělé inteligence (AI) v rámci screeningu DR.
• Fenofibrát je doporučen pro všechny dospělé s DM1T nebo DM2T s počátečními stadii DR bez omezení specializace předepisujícího lékaře. Měl by být předepisován v prevenci progrese DR již od počátečních (i minimálních) projevů. Indikovat a předepsat by jej měl lékař, který DR zjistí – oftalmolog či diabetolog (oftalmolog případně ve spolupráci s diabetologem/internistou).
• Doporučená dávka je 145 mg/den (u jedinců s eGFR 30–59 ml/min/1,73m² je to 145 mg obden).
• Fenofibrát je dobře tolerován a významně nezvyšuje riziko dlouhodobých renálních komplikací i přes krátkodobé střední zvýšení hladiny kreatininu po jeho nasazení. Bezpečnost kombinace statinů s fibráty je prokázaná.
• 
  Pozn.: Fenofibrát by ale neměl užívat diabetik léčený pioglitazonem (riziko může vyplývat z kombinace agonisty PPAR-gama, tj. pioglitazonu a agonisty PPAR-alfa, tj. fenofibrátu). Pioglitazon je rovněž lék, který zvyšuje riziko diabetického makulárního edému (DME). Před jeho nasazením by měl být pacient vyšetřen oftalmologem s následnou oftalmologickou kontrolou po 3 měsících.
• Kontraindikace fenofibrátu zahrnují poruchu funkce jater, onemocnění žlučníku, těžkou renální insuficienci (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), chronickou nebo akutní pankreatitidu a známou alergii na světlo.
• Ukončení podávání fenofibrátu je vhodné u velmi pokročilých stavů DR, v případě ischemického DME a rizikové formy proliferativní DR.
• V léčbě DR má být fenofibrát adjuvantní léčbou ke kompenzaci modifikovatelných rizikových faktorů a pravidelnému očnímu vyšetření.

Oftalmologové, diabetologové, internisté a praktičtí lékaři by měli být informováni o doporučené indikaci fenofibrátu v prevenci progrese DR a tuto léčbu nevysazovat při uspokojivých hodnotách lipidogramu.

Tento mezioborový konsenzus podporují ČOS, ČVRS, ČDS a Česká internistická společnost. Jeho uplatňování v klinické praxi je třeba pravidelně přehodnocovat v závislosti na nových poznatcích a výsledcích klinického výzkumu.