Současná role lipoproteinové aferézy v kontextu nových doporučení hypolipidemické farmakoterapie

Overview

Východisko: Lipoproteinová aferéza (LA) je velmi účinná, časově náročná a nákladná metoda snižování hladin LDL-cholesterolu (Low Denzity Lipoprotein Cholesterol – LDL-C), lipoproteinu(a) – Lp(a) a dalších apoB obsahujících lipoproteinů, včetně na triglyceridy bohatých lipoproteinů. Tato metoda byla poprvé použita téměř před 50 lety a dlouho byla terapií „poslední možnosti“ pro dyslipidemie, které jinak nelze řešit. V posledních letech jsou vyvíjena nová, velmi účinná hypolipidemika a účelem tohoto přehledu je definovat roli lipoproteinové aferézy v současném kontextu. Rozbor problematiky: Lipoproteinová aferéza stále hraje důležitou roli v léčbě pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií (HoFH) a některých pacientů s dalšími formami hypercholesterolemie a aterosklerotickými kardiovaskulárními chorobami (ASKVO). Zejména pacienti, kteří nedosahují léčebných cílů navzdory moderní hypolipidemické farmakoterapii, ať už proto, že ji netolerují nebo je terapeutická odpověď nedostatečná. Lp(a) je vedle LDL-C další důležitý kardiovaskulární rizikový faktor a lipoproteinová aferéza je taktéž využívána ke snížení koncentrací lipoproteinu(a) u pacientů s významným zvýšením Lp(a) a kardiovaskulárním onemocněním. Existuje však značná heterogenita v doporučeních vědeckých autorit ohledně toho, které skupiny pacientů by měly být léčeny lipoproteinovou aferézou. Závěr: Doporučení odborných společností indikují léčbu klasickými i moderními hypolipidemiky před zahájením léčby lipoproteinovou aferézou a současně také s aferézou s cílem snížení a dosažení cílových hladin LDL-C. LA nemusí předcházet farmakoterapii, naopak klinické studie ukázaly možnost weaningu z LA při použití testovaných nových léčiv. Kombinované použití lipoproteinové aferézy a nových hypolipidemik (inhibitorů PCSK9, lomitapidu a evinakumabu) nabízí cenný terapeutický přístup u pacientů s obtížně kontrolovatelnými hladinami LDL-C. Lipoproteinová aferéza zůstává důležitým nástrojem pro terapii pacientů se závažnými dyslipid­emiemi rezistentními na léčbu, zejména pacientů s homozygotní FH.

Klíčová slova:

ateroskleróza – hypolipidemická terapie – lipoproteinová aferéza – heterozygotní familiární hypercholesterolemie (HeFH) – homozygotní fami-liární hyperchole­sterolemie (HoHF) – kardiovaskulární riziko –lipoprotein(a)

Úvod

Od schválení lovastatinu pro léčbu hypercholesterolemie Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v roce 1987 používáme u pacientů s homozygotní a heterozygotní familiární hypercholesterolemií včetně pacientů s dalšími formami hypercholesterolemie 7 dalších tříd léků snižujících LDL-cholesterol (LDL-C) – kromě statinů – sekvestrantů žlučových kyselin (Bile Acid Sequestrants – BAS) a niacinu. Patří mezi ně ezetimib – selektivní inhibitor proteinu Niemann Pick C1-Like 1 (NPC1L1), který snižuje absorpci cholesterolu ve střevech, mipomersen – antisense oligonukleotid (ASO), který inhibuje translaci messenger ribonukleové kyseliny (mRNA) apolipoproteinu B (apoB) – již klinicky nedostupný; lomitapid – inhibitor mikrosomálního triglyceridového transferového proteinu; alirokumab a evolokumab – monoklonální protilátky, které inhibují cirkulující PCSK9 (PCSK9i); kyselina bempedoová – inhibitor ATP-citrát lyázy; inklisiran – malá interferující RNA-molekula, která v játrech inhibuje translaci mRNA PCSK9; a evinakumab – monoklonální protilátka, která inhibuje angio­poietinu podobný 3 protein (ANGPTL3) a byla schválena FDA pro léčbu pacientů s homozygotní familiární hypercholesterol­emií (HoFH) ve věku 5 let a starších [1,2].

Bohužel většina těchto léků (statiny, BAS, ezetimib, PCSK9i, kyselina bempedoová, inklisiran a do jisté míry i niacin) má sníženou účinnost při snižování LDL-C u pacientů s HoFH, protože mechanizmus snižování LDL-C je zprostředkován upregulací exprese LDL-receptor (LDLR) v játrech. Například u pacientů s bialelickými nulovými mutacemi v LDLR nemají léky typu PCSK9i žádnou účinnost na snižování LDL-C, přestože snižují hladiny LDL-C v průměru o asi 50–60 % u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (HeFH) a u dalších pacientů bez FH.

PCSK9i snižují hladiny LDL-C v průměru o asi 20–30 % u pacientů s HoFH, kteří mají částečnou nebo zbytkovou funkci LDLR [3]. Pro léčbu pacientů s HoFH byly schváleny FDA speciálně 3 léky – mipomersen, lomitapid a evinakumab mající mechanizmy účinku, které nevyžadují funkční aktivitu LDLR. Z těch, které jsou stále dostupné pro klinické užití, snižuje lomitapid dávkově závisle koncentraci LDL-C o 20–50 % a evinakumab snižuje LDL-C v průměru o 49 % [4].

Lipoproteinová aferéza – popis metody

Lipoproteinová aferéza (LA) je uznávána jako důležitý terapeutický nástroj pro pacienty s FH, zejména pro pacienty s HoFH [5]. Mezi přínosy lipoproteinové aferézy patří schopnost akutně snížit LDL-C o 65–85 %, srovnatelně snížit hodnotu lipoproteinu(a), a také dochází ke snížení hodnot oxidovaných fosfolipidů i markerů zánětu a ke zvýšení myokardiální perfuze a snížení výskytu aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění (ASKVO) [6]. Systémy pro LA zahrnují jednorázové a/nebo opakovaně použitelné komponenty pro zpracování krve mimo tělo a jednotku pro kontrolu/monitorování [7], schéma 1. Jednou procedurou lze dosáhnout více než 60% snížení hodnot cholesterolu oproti stavu před léčbou. Dlouhodobá terapie může vést ke snížení úrovní hladin LDL-C před LA o 20 až 40 %.

Procedury začínají antikoagulační terapií, například bolusem heparinu následovaným kontinuální infuzí heparinu nebo roztokem citrátu pro systém DALI. Během terapie je v extrakorporálním prostředí najednou přibližně 300 až 600 ml plazmy nebo krve. V závislosti na použité metodě aferézy trvají procedury 2 až 4 hod (1,5 až 3 hod pacientova času a 1 hod ošetřovatelského času před a po proceduře). Procedury lze plánovat 1krát týdně, 1krát za 2 týdny, nebo méně často v závislosti na hladinách lipidů a odpovědi na terapii. Simultánně podávaná farmakoterapie cílící na snížení LDL-C a Lp(a) účinnost lipoproteinové aferézy zvyšuje a bude rozebrána podrobněji níže.

V současnosti je používáno 6 účinných metod LA k selektivnímu odstranění LDL-částic (tab. 1). Principy lze jednoduše sumarizovat – LDL-částice lze z krve oddělit buď imunoadsorpcí, iontovou vazbou, filtrací, anebo precipitací.

2 metody odstraňují LDL-částice přímo z plné krve (DALI a dextransulfátová přímá adsorpce), další 4 primárně získávají plazmu buď centrifugací, nebo filtrací a dále ji zpracovávají (tab. 1). Příklad postupu při použití adsorpčních kolon Liposorber uvádí schéma 1.

Účinnost a bezpečnost lipoproteinové aferézy

Vliv na lipidogram

Čím vyšší jsou počáteční hladiny lipidů a lipoproteinů a čím větší je množství ošetřené plazmy/krve, tím větší je snížení apoB obsahujících lipoproteinů. Cílem každé terapeutické sezení by mělo být dosažení snížení apoB obsahujících částic o 60 %. Graf 1 uvádí přehled in vitro studií, dokumentující eliminační kapacitu pro LDL-C a Lp(a) u jednotlivých systémů používaných pro lipoproteinovou aferézu. Obnova (rebound) LDL-C a Lp(a) po léčbě LA se pohybuje od 8 do 13 dnů. Postupný nárůst hladin LDL-C a Lp(a) po LA na úrovně před léčbou lze očekávat během 2–4 týdnů resp. 1–3 týdnů, v závislosti na délce léčby.

Princip léčby pomocí LA spočívá v selektivním odstranění lipoproteinů obsahujících apoB z plazmy, čímž dojde k bezprostřednímu akutnímu snížení hladiny LDL-C u o 40 až 80 % [8]. Tab. 2 shrnuje akutní účinky LA na relativní změny průměrných hladin lipidů a lipoproteinů. Snížení je přechodné, je následováno rychlým procesem reboundu a koncentrace LDL-C se navrací na původní hodnoty do 2 týdnů. Pravidelná léčba lipoproteinovou aferézou, když je opakována v týdenních intervalech, vede ke snížení intervalových průměrných hodnot LDL-C o 46 % u homozygotů a 31 % u heterozygotů FH; když je prováděna v 2týdenních intervalech, odpovídající snížení intervalových průměrů činí 35 % a 22 % [2]. LA navíc vede k akutnímu snížení hladin proprotein konvertázy subtilizin/kexin typu 9 (PCSK9) v závislosti na po­užitém systému LA. Lipoproteinová aferéza odstraní jak LDL vázaný PCSK9, tak apoB volný PCSK9. V multicentrické observační studii zahrnující centra v USA a Německu akutně snížila LA hladinu PCSK9 v průměru o 51 % s návratem na úroveň před léčbou do 24 hod [9]. Zatímco hladiny LDL-C se navrací na původní hodnoty před aferézou po 7 dnech, triglyceridy a HDL-C dosáhnou úrovně před aferézou následující den po léčbě. Kombinovaná aplikace LA a nových hypolipidemik (inhibitorů PCSK9, lomitapidu a evinakumabu) nabízí cenný terapeutický přístup u pacientů s obtížně kontrolovatelnými hladinami LDL-C.

Vedlejší účinky a bezpečnost lipoproteinové aferézy

LA je dobře tolerována a je bezpečným postupem pro snižování apoB obsahujících lipoproteinů. Obtíže se získáním žilního přístupu mohou vyžadovat chirurgické vytvoření arteriovenózní fistule, použití implantovatelných žilních portů nebo tunelovaných manžetových centrálních katétrů. Ztráta žilního přístupu je pro provedení LA limitní. Vedlejší účinky jsou vzácné (0,5–4 %) a zahrnují hypotenzi, nevolnost, hypoglykemii a alergické reakce. Sami jsme popsali ze 463 provedených LA během 4 let sledování 6,26 % vedlejších účinků [10]. Vazovagální příhody (symptomy neurovegetativní lability) byly v naší sestavě nejčastějším nežádoucím účinkem, projevily se jako běžná nevolnost, slabost, lehký a krátkodobý pokles krevního tlaku nebo jiné obecné příznaky. Všechny byly dobře kontrolovány symptomatickou terapií.

V randomizovaných kontrolovaných klinických studiích [11] nebyly zjištěny žádné významné rozdíly mezi pacienty podstupujícími LA a pacienty léčenými standardními léčebnými postupy, ať už se jedná o ovlivnění funkce ledvin a jater, glykemii nalačno nebo počet leukocytů.

U pacientů podstupujících LA bylo pozorováno mírné snížení hladiny hemoglobinu jako bezprostřední výsledek zákroku, které ale nevedlo ke klinicky závažné anémii vyžadující léčbu. V souvislosti s LA nebyly hlášeny žádné zásadní krvácivé události. Hypotenze typicky komplikuje asi 1 % aferetických procedur a obvykle nevede k přerušení léčby. Další hlášené nežádoucí události zahrnují zarudnutí a/nebo exantém, bolesti na hrudi, abdominální diskomfort, hemolýzu a arytmii s mírou výskytu méně než 1 % [11].

Klinický benefit léčby lipoproteinovou aferézou

Bezpečnost a účinnost kombinované dlouhodobé léčby LA a terapií hypolipidemiky pro prevenci ASKVO je dokladována řadou studií již od roku 1998 [12–16], schéma 2. Po zavedení léčby výměnou plazmy (plasma exchange) u pacientů s homozygotní FH [17], u nichž byla léčba prováděna každé 2 týdny po dobu 8,4 roku došlo k následnému snížení výchozích celkových hladin cholesterolu o 37 %, což vedlo k významnému prodloužení délky života u 5 homozygotů ve srovnání s jejich neošetřenými, zemřelými, homozygotními sourozenci [18]. Nicméně, jak bylo diskutováno výše, moderní selektivně působící lipoproteinová aferéza v týdenních intervalech dosahuje podstatně lepší kontroly hyperchole­sterolemie, zejména když je kombinována s hypolipidemickou léčbou. Nedávno provedený retrospektivní průzkum v Jižní Africe a ve Velké Británii ukázal, že přežití homozygotů sledovaných po dobu 25 let silně koreluje s hladinou celkového cholesterolu u pacientů, léčených kombinací více hypo­li­pid­emik, včetně léčby LA [19]. Riziko celkové mortality bylo 6krát vyšší u pacientů s průměrnou hladinou cholesterolu 18,5 mmol/l než u pacientů s průměrnou hladinou 6,5 mmol/l, což se především odráželo v nárůstu úmrtnosti na KVO.

Budoucnost využití lipoproteinové aferézy vzhledem k novým možnostem hypolipidemické terapie

V posledních letech byla do klinické praxe uvedena nová hypolipidemika, která mají potenciál účinně léčit mnoho pacientů s těžkou hypercholesterolemií bez nutnosti použití LA.

Inhibitory PCSK9

Dostupnost inhibitorů PCSK9 (PCSK9i) dramaticky snižuje potřebu léčby LA u řady pacientů s heterozygotní formou FH a dalšími formami hypercholesterolemie, kteří jsou respondéry léčby PCSK9i [23]. Z hlediska „LDL-perspektivy“ mohou zůstat potenciálními kandidáty léčby LA pouze pacienti s HoFH a omezený počet pacientů s těžkými formami HeFH nebo pacienti netolerující žádnou formu hypolipidemické terapie.

V rámci klinické studie ODYSSEY ESCAPE byla hodnocena léčba pacientů s heterozygotní formou FH, kteří podstupovali LA a byli současně léčeni PCSK9i alirokumabem. Kombinovaná terapie vedla k dalšímu snížení hodnoty LDL-C o 54 %. Na základě jednoho z kritérií studie, kterým bylo snížení hodnoty LDL-C o ≥ 30 % pod výchozí hodnotu před LA, mohlo 63 % pacientů léčených alirokumabem úplně ukončit léčbu LA a více než 90 % snížilo její frekvenci na polovinu [23].

Naopak u pacientů s homozygotní formou FH podstupujících LA ve studii TAUSSIG došlo po přidání PCSK9i evolokumabu k průměrnému snížení LDL-C pouze o 23 % [24]. To bylo mnohem méně než u pacientů s heterozygotní formou FH léčených evolokumabem [23] a snížení Lp(a) bylo také menší, pouze 12 %.

Jedním ze zásadních faktorů ovlivňujících reakci na snižování LDL u homozygotních pacientů při léčbě PCSK9i je totiž funkční stav LDL-receptorů (LDLR): 10 % pacientů s nulovou funkcí LDLR vykázalo ve studii TAUSSIG pouze 6% pokles LDL-C, zatímco ti, kteří měli alespoň částečně zachovalou funkci LDLR, dosáhli pokles o 24 %. Ačkoliv PCSK9i jasně mají značný potenciál jako alternativa k LA v léčbě pacientů s HeFH rezistentní ke statinům, jejich užitečnost při léčbě HoFH a u pacientů se zvýšenými hladinami Lp(a) není tak zřejmá a ve většině případů budou spíše doplňovat než nahrazovat LA.

Lomitapid

Dalším hypolipidemizujícím farmakem, jehož účinek je nezávislý na stavu LDLR, je perorální inhibitor mikrosomálního triglyceridy transferujícího proteinu (MTP) lomitapid (Juxtapid^® v USA a Lojuxta^® v Evropě) [25]. Lomitapid inhibuje mikrosomální triglycerid transferující protein (MTP), buněčný protein zodpovědný za transport neutrálních lipidů mezi membránovými vezikulami, který působí jako chaperon při syntéze lipoproteinů bohatých na triglyceridy obsahujících apoB. MTP má rozhodující úlohu při sestavování a vylučování lipoproteinů obsahujících apoB v játrech a střevech [26]. Proto lomitapid kromě triglyceridů účinně snižuje hladinu LDL-C i u dospělých pacientů, kterým chybí nebo mají defektní LDLR.

Lomitapid byl schválen americkou FDA jako látka snižující hladinu lipidů u pacientů s HoFH jako doplněk standardní hypolipidemické terapie a Evropskou lékovou agenturou (EMA) u dospělých pacientů léčených standardní hypolipid­emickou terapií s LA, nebo bez ní.

 Otevřená studie fáze 3 s eskalací dávky prokázala, že lomitapid v maximálních tolerovaných dávkách (5–60 mg/den) snižuje LDL-C o 50 % po 26 týdnech podávání, pokud je přidán ke standardní léčbě, včetně LA u 29 pacientů s HoFH [27]. Rozšířená studie fáze 3, která byla provedena u japonských pacientů s HoFH (n = 8), rovněž prokázala 50% snížení hodnoty LDL-C po 60 týdnech bez dalších bezpečnostních problémů [28]. Dlouhodobá léčba lomitapidem (rozmezí 2,1–5,7 let) s mediánem dávky 40 mg/den snížila hladinu LDL-C v průměru o 45,5 %, a to u 19 dospělých s HoFH [29]. Za zmínku stojí, že během 246týdenní léčby dosáhlo 74 % (n = 14) pacientů cílové hodnoty LDL-C 2,6 mmol/l a 58 % (n = 11) pacientů cílové hodnoty 1,8 mmol/l alespoň v jednom případě. Při léčbě lomitapidem není snížení LDL-C závislé na typu mutace HoFH a medián snížení LDL-C činí 63,2 % [30].

Účinnost lomitapidu je podobná bez ohledu na to, zda tito pacienti podstupují LA, nebo ne, a lomitapid při dávce 40 mg denně v přibližně 50 % případů snižuje u HoFH pacientů LDL-C na hodnotu < 2,5 mmol/l [31].

Data z panevropského projektu u HoFH zahrnující 75 pacientů s HoFH ukázala, že léčba lomitapidem v délce až 9 let (medián 19 měsíců) vedla k tomu, že více než polovina pacientů s HoFH dosáhla alespoň 50% snížení hodnoty LDL-C ve srovnání s hodnotou výchozí při poslední návštěvě, s menší potřebou LA u podstatné části pacientů. Ve 26 týdnů léčby 16,7 % ukončilo léčbu LA a u 16,7 % bylo možné snížit frekvenci LA [32]. V literatuře jsou rovněž popsány případy dokládající možnost ukončení léčby LA při podávání lomitapidu, což potvrzují také data z různých registrů, která uvádějí až 40–80% míra četnosti ukončení LA [33].

Nežádoucím účinkem spojeným s léčbou lomitapidem, který je ovšem dobře znám, je steatóza jater. Jedná se však o důsledek všech terapií zaměřených na apoB. K dalším běžně hlášeným nežádoucím účinkům patří zvýšení hladin transamináz a gastrointestinální nežádoucí účinky, jako je nevolnost a průjem, u nichž bylo prokázáno, že jejich závažnost a výskyt se při užívání lomitapidu v průběhu času snižují [29]. Snášenlivost lze snadno zlepšit účinnou úpravou nízkotučné diety, pacienti by však měli být poučeni o tom, jak zlepšit její dodržování.

Dlouhodobá bezpečnost lomitapidu však zůstává předmětem zkoumání. V dlouhodobějším sledování bezpečnostních parametrů však biomarkery jaterního zánětu nebo fibrózy neprokázaly vznik progresivního jaterního onemocnění a jaterní elastografie vykazovala normální výsledky i po více než 9 letech léčby lomitapidem [32].

Inhibitory ANGPTL3

S dalším vývojem a použitím léků, jako jsou inhibitory ANGPTL3 (aktuálně zejména evinakumab), se skupina pacientů, vyžadujících léčbu LA může dále zmenšit [34]. Inhibice ANGPTL3 účinně snižuje koncentraci LDL-C v plazmě u pacientů s homozygotní FH prostřednictvím mechanizmu zprostředkovaného endoteliální lipázou, který zahrnuje sníženou produkci LDL z lipoproteinových částic o velmi nízké hustotě (VLDL) [35]. Tři členové rodiny proteinů podobných angiopoetinu (ANGPTL) – ANGPTL3, ANGPTL4 a ANGPTL8 – jsou významnými regulátory plazmatických lipoproteinů [36]. Na základě genetických studií se jako nový cíl jeví zejména ANGPTL3. Jak varianty ztráty funkce (LOF), tak inaktivace genu Angptl3 jsou spojeny s významně sníženou hladinou triglyceridů a LDL-C. Bylo rovněž prokázáno, že mutace LOF jsou spojeny s výrazně sníženým rizikem rozvoje ASKVO [37]. Tyto poznatky urychlily vývoj terapií zaměřených na inaktivaci ANGPTL3, a to buď pomocí specifické monoklonální protilátky (evinakumab), ASO a/nebo siRNA.

Evinakumab

Evinakumab je rekombinantní lidská monoklonální protilátka proti ANGPTL3, čímž významně snižuje hodnoty LDL-C i triglyceridů. Nedávno byl v Evropě a USA schválen pro po­užití u pacientů s HoFH. Podává se intravenózní infuzí v dávce 15 mg/kg tělesné hmotnosti měsíčně.

V randomizované klinické studii fáze 3 u pacientů s HoFH (studie ECLIPSE HoFH, NCT03399786; n = 65) dokázala léčba evinakumabem snížit hodnotu LDL-C o 47 % po 24 týdnech bez ohledu na to, zda byli pacienti léčeni LA, nebo nikoli [4]. Za zmínku stojí, že snížení bylo podobné u osob s nulovou variantou LDLR i bez ní, což svědčí o mechanizmu účinku nezávislém na LDLR.

Díky příznivému bezpečnostnímu profilu, dobré snášenlivosti a pozoruhodné odpovědi na snížení LDL-C se zdá, že evinakumab má významný potenciál v budoucí léčbě HoFH. Ve Spojených státech je evinakumab schválen jako doplněk k dalším terapiím snižujícím hladinu LDL-C pro léčbu pacientů s HoFH ve věku 5 let a starších, v Evropě je nově povolen také od 5 let věku.

V open-label studii OLE ELIPSE HoFH evinakumab snížil podíl pacientů, kteří splňovali kritéria pro LA o více než 50 % v celé kohortě po 24 a 48 týdnech terapie [38]. Po 6 měsících léčby evinakumabem bylo průměrné snížení LDL-C 3,7 mmol/l, resp. 56 % (z 6,5 mmol/l na začátku studie na 2,8 mmol/l při vyhodnocení studie; p < 0,0001) a bylo udrženo během průměrného sledování 3,5 roku. Žádní pacienti užívající evinakumab neprodělali kardiovaskulární příhodu oproti 13 příhodám u 5 z 21 pacientů (24 %) během 4 let v kontrolní skupině (p = 0,0267). I když podle protokolu nebylo pacientům dovoleno ukončit léčbu LA, tato sub­analýza ukazuje, že evinakumab snižuje LDL-C dostatečně na to, aby některým pacientům s HoFH umožnil snížit frekvenci nebo potřebu LA. Ačkoliv se očekává, že průměrné snížení LDL-C o 49 % dosažené evinakumabem sníží potřebu LA u některých pacientů s HoFH, pacienti s těžšími formami onemocnění budou vyžadovat pokračující léčbu. K posouzení těchto možností jsou potřebné další studie [39].

Důležité je také to, že po 24 nebo 48 týdnech léčby evinakumabem nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v alaninaminotransferáze nebo aspartátaminotransferáze [39]. To je zvláště významné vzhledem k nedávnému ukončení programu s vupanorsenem (antisense oligonukleotid proti intrahepatické produkci ANGPTL3 – na rozdíl od inhibice cirkulujícího ANGPT3 v plazmě evinakumabem), které bylo způsobeno částečně výrazným zvýšením aminotransferáz, stejně jako steatózou jater až u 44 % pacientů léčených vyššími dávkami vupanorsenu, zejména u pacientů s obezitou a zvýšenými triglyceridy.

Další cílená RNA-terapeutika inhibující ANGPTL3

Testuje se dále několik dalších cílených RNA terapeutik inhibujících ANGPTL3. ARO-ANG3, siRNA zaměřená na gen ANGPTL3, je v současné době testována v klinické studii fáze 1 se 40 zdravými dobrovolníky a více než 50 subjekty s dyslipidemií (NCT03747224). První výsledky u zdravých dobrovolníků ukázaly, že subkutánně podaný ARO-ANG3 1. a 29. den vede ke snížení hladiny LDL-C o 45–54 % za 4–6 týdnů po 2. injekci [40].

Nedávno byly také oznámeny první výsledky ASO proti ANGPTL3 u pacientů s hypertriglyceridemií a FH [41]. Na myším modelu nulové varianty HoFH se testuje současná léčba ASO proti MTP a ANGPTL3. Taková kombinovaná léčba by mohla být slibná při zmírňování akumulace lipidů v játrech v důsledku inhibice MTP, které jsme zaznamenali při léčbě lomitapidem.

Farmaka snižující Lp(a)

Podobně se vyvíjejí účinné léky na snížení Lp(a).

Ve fázi klinických zkoušek jsou např. antisense oligonukleotidy, které mohou snížit Lp(a) o více než 70 %, což je mnohem více než pozorované průměrné snížení během pravidelných LA [42]. Předpokládá se, že tyto léky, za předpokladu bezpečnosti, budou mít potenciál působit komplementárně s LA k eliminaci zvýšeného Lp(a) a eventuálně budou mít schopnost dále snížit počet pacientů vyžadujících léčbu LA pro vysoké koncentrace Lp(a).

Pelacarsen, dříve známý jako ISIS 681,257 nebo IONIS-Apo(a)-LRx, je antisense oligonukleotid 2. generace cíleně působící v játrech. Pelacarsen inhibuje tvorbu apolipoproteinu(a) tím, že zabraňuje translaci mRNA Lp(a), a tím účinně snižuje jeho koncentraci – u pacientů užívajících pelacarsen v dávce 80 mg došlo ke snížení Lp(a) průměrně o 106,2 % za 85 dní léčby.

Lp(a) HORIZON je probíhající multicentrická, placebem kontrolovaná klinická studie fáze 3, do níž je zahrnuto 8 325 jedinců, kterým je podáván pelacarsen v dávce 80 mg 1krát měsíčně injekčně subkutánně, nebo placebo po dobu 4 až 5 let (https://beta.clinicaltrials.gov/study/NCT040235520).

V Německu nyní probíhá další studie fáze 3 klinického zkoušení s předpokládaným datem dokončení v roce 2024. Tato studie zahrnuje jednotlivce s již prokázaným ASKVO, zvýšenými hladinami apolipoproteinu(a) a Lp(a) > 60 mg/dl, kteří podstupují LA 1krát týdně. Účastníci jsou léčeni pelacarsenem v dávce 80 mg podávaným v subkutánní injekci 1krát měsíčně a hodnocení se zaměřuje na posouzení snížení frekvence LA (https://beta.clinicaltrials.gov/study/NCT053056643).

Olpasiran, dříve známý jako AMG 890, představuje průlomovou technologii siRNA navrženou specificky pro snížení mRNA apolipoproteinu(a) v játrech. Jeho účinnost je podobná jako v případě pelacarsenu – u pacientů užívajících 225 mg každých 12 týdnů došlo ke snížení průměrně o 104,7 %.

Probíhá klinická studie OCEAN(a)-Outcomes (NCT05581303), která si klade za cíl další zkoumání dlouhodobé klinické účinnosti a bezpečnosti olpasiranu. Očekává se, že studie skončí v prosinci 2026 a bude do ní zapojeno 6 000 účastníků na více místech ve Spojených státech, Austrálii, Kanadě, Evropě a Japonsku. Účastníkům je podáván dostávají subkutánně olpasiran, nebo placebo každých 12 týdnů, přičemž vstupní kritéria zahrnují průměrnou výchozí hladinu Lp(a) ≥ 200 nmol/l a ASKVO v anamnéze.

Další vyvíjené molekuly a postupy

Vyvíjeny jsou také další molekuly a postupy, cílené ke snížení Lp(a):

Podobně jako olpasiran, tak i SLN360 je slibnou N-acetyl galaktosaminem konjugovanou siRNA navrženou pro snížení Lp(a). Mechanizmus SLN360 spočívá v cíleném snižování mRNA pro Lp(a), což nakonec vede k následnému snížení cirkulujících hladin Lp(a).

Lepodisiran (LY3819469) je N-acetyl-galaktosaminem konjugovaná malá interferující RNA s unikátní tetralo­opo­vou strukturou, která má vést k dosažení trvalého snížení syntézy lipoproteinu(a) vlivem snížené tvorby apolipoproteinu(a) játry.

Muvalaplin (LY3473329) je malá molekula navržená k inhibici tvorby lipoproteinu(a) a představuje první perorální léčivo speciálně vyvinuté pro snížení hladin Lp(a) v séru.

A konečně je ke snížení Lp(a) vyvíjen postup editování genů pomocí CRISPR/Cas9 Lp(a) technologií.

Doporučení k léčbě lipoproteinovou aferézou

Indikace k léčbě LA se liší po celém světě ve vstupních prazích hodnot LDL-C, intervalech sezení, cílových akutních sníženích a intervalových hladinách LDL-C, stejně jako průměrného snížení LDL-C v čase [7].

Nicméně všechna doporučení indikují léčbu hypolipid­emiky před zahájením léčby LA a současně také indikují LA s cílem snížení a dosažení cílových hladin LDL-C. Obecná doporučení jsou obdobná napříč různými zainteresovanými národními organizacemi a odbornými společnostmi a zahrnují populace pacientů s hypercholesterolemií a vysokým kardiovaskulárním rizikem, u kterých byla dieta neúčinná a maximální léčba léky buď nebyla účinná, nebo nebyla snášena.

U pacientů s hypercholesterolemií používáme v léčbě statiny, ezetimib, monoklonální protilátky inhibující PCSK9 (evolokumab, alirokumab), kyselinu bempedoovou, malé interferující RNA proti PCSK9 (inklisiran). U homozygotní FH budeme indikovat vedle výše uvedených hypolipidemik monoklonální protilátky proti ANGPLT3 (evinakumab) a inhibitor mikrosomálního triglyceridy transferujícího proteinu (lomitapid).

Lipoproteinová aferéza má stále své pevné terapeutické místo v oblasti léčby pacientů s obtížně zvladatelnými dyslipidemiemi, vedle současné kombinační léčby obsahující lomitapid nebo evinakumab, přičemž rozhodnutí, kterou léčbu nabídnout jako další, závisí na doporučeních týkajících se role nestatinových modalit pro snižování LDL-C v rámci terapie rizika ASKVO, dostupnosti léčby a preferencích pacienta [43] (schéma 3). LA nemusí předcházet farmakoterapii, naopak klinické studie ukázaly možnost weaningu z LA při použití testovaných nových léčiv.

Perspektivy do budoucna

Lipoproteinová afereze byla téměř půl století zlatým standardem léčby HoFH a refrakterních hypercholesterolemií a je také v současnosti nejúčinnějším prostředkem pro snižování Lp(a).

Zůstává otázkou, zda bude nadále plnit tyto role, nebo zda příchod nových léčebných postupů snižujících LDL-C a Lp(a) sníží její využití, jak se to již děje u HeFH.

Časná léčba LA je u pacientů s homozygotní FH nezbytná, a u malých dětí je zatím možné dosáhnout kýžených tera­peu­tických výsledků především pouze LA, protože použití farmakoterapie v pediatrické populaci je v současnosti omezeno u jednotlivých farmak věkovými limity (u evinakumabu od věku 5 let, u alirokumabu od věku 8 let, u evolokumabu od věku 10 let; lomitapid a inklisiran nejsou v České republice pro použití v pediatrické populaci zatím schváleny).

Podobná omezení farmakoterapie a doporučení k léčbě LA platí i pro pacienty homozygotní FH během těhotenství, v průběhu nějž LA hraje zásadní roli při kontrole hormonálně zvýrazněné hypercholesterolemie při současném přerušení hypolipidemické farmakoterapie.

U pacientů s homozygotní FH je kombinace léčby LA s inhibicí mikrosomálního triglyceridy transferujícího proteinu lomitapidem účinnější než kombinace LA s PCSK9i a umožňuje některým pacientům dosáhnout cílových hodnot LDL-C stanovených pro FH EAS a ESC.

V některých případech lomitapid snižuje frekvenci LA nebo eliminuje potřebu LA úplně [2].

Nejnovějším lékem na scéně je evinakumab, monoklonální protilátka proti angiopoietinu podobnému proteinu 3, který prokázal snížení hladiny LDL-C o 49 % u pacientů s HoFH, z nichž třetina byla léčena LA, který ale nevyvolává steatózu jater, což je hlavním vedlejším účinkem lomitapidu [4].

V blízké budoucnosti budeme také přehodnocovat roli léčby LA u pacientů s elevací Lp(a) a vysokým ASKVO – tento vývoj bude záviset na výsledcích klinických studií s farmaky snižujícími Lp(a), jako je např. pelacarsen, olpasiran, SLN360, lepodisiran a muvalaplin.

Kromě zmíněných monoklonálních protilátek a terapií na bázi RNA se v současné době u HoFH zkoumá přenos, umlčování a editace genů [44]. Nedávno byla dokončena první klinická studie fáze 1/2 přenosu genu LDLR pomocí AAV u 9 pacientů s HoFH (NCT 02651675).

Ke snížení hladiny LDL-C byla úspěšně použita také editace genomu pomocí CRISPR (Clustered regularly interspaced short palindromic repeats) – Cas, a to zacílením na ANGPTL3 u myší s knokautovaným receptorem pro LDL-C, pro niž byly k dodání editovaných bází CRISPR použity adenovirové vektory [45]. Lipidové nanočástice však mohou být méně imunogenní než virový vektor. Zvířecí modely vy­užívající lipidové nanočástice k doručení bázových editorů CRISPR modifikujících PCSK9 prokázaly 60% snížení hladin LDL-C [46].

A tak budeme očekávat, jaké další poznatky přinese vývoj technologií CRISPR/Cas9, které využívají editaci genů a mají potenciál jednorázovým zásahem ve formě intravenózní infuze doživotně snížit jak aterogenní LDL-C, tak Lp(a).

Lipoproteinová aferéza však zůstane do té doby důležitým nástrojem pro terapii pacientů se závažnými dyslipid­emiemi rezistentními na léčbu, zejména pacientů s HoFH.

 

Práce byla podporována v rámci programu AZV MZ ČR NU22–01–00151 a Cooperatio, vědní oblasti METD. Veškerá práva podle předpisů na ochranu duševního vlastnictví jsou vyhrazena.