Inercie – možný důvod nedosahování cílových hodnot LDL-cholesterolu: výsledky multicentrické observační studie

Overview

Aterosklerózou podmíněná kardiovaskulární onemocnění (ASKVO) představují hlavní příčinu morbidity a mortality nejen v České republice, ale také globálně. Ze jejich hlavní, tedy kauzální rizikový faktor (RF) je považován cholesterol nesený částicemi obsahujícími apolipoprotein B (apoB), tj. převážně částicemi LDL. Jakkoli je věnována stále větší pozornost inovativním léčebným postupům, ukazuje se, že za nedostatečnou kontrolou dyslipidemie (DLP) stojí často nonadherence k léčbě či (bohužel) lékařská inercie. Cílem multicentrické retrospektivní průřezové studie bylo zmapování kontroly DLP a léčebných strategií ve skupině pacientů ve vysokém či velmi vysokém kardiovaskulárním (KV) riziku, a to na pracovištích ambulantních kardiologů/internistů. Celkem bylo do studie zařazeno 450 pacientů – 80 % ve velmi vysokém KV-riziku a 12,7 % v KV-riziku vysokém; zbylá procenta zaujímali chybně zařazení probandi. Pouze 19,4 % velmi vysoce KV-rizikových nemocných, respektive 28,1 % vysoce rizikových, dosahovalo cílových hodnot LDL-cholesterolu (LDL-C). Více než 60 % ošetřujících kardiologů (navzdory doporučeným postupům) preferovalo pomalou (opatrnou) titraci dávky hypolipidemik; pouze 17 % kliniků indikovalo promptní úpravu zavedené terapie (navýšení dávky, změnu preparátu či přidání dalšího léku) k dosažení redukce LDL-C. Překvapujícím zjištěním bylo, že přes 60 % lékařů bylo spokojeno s dosavadní léčbou, a to i přes to, že nebylo dosaženo cílových hodnot lipidových parametrů. Je zřejmá velmi pozvolná (bohužel neuspokojivá) penetrace doporučených postupů do klinické praxe. Lze tedy předpokládat, že při maximálním využití v současnosti dostupných léčebných možností bude u velké části pacientů docíleno uspokojivé kontroly DLP, a to s minimem dalších nákladů.

Klíčová slova:

aterosklerózou podmíněná kardiovaskulární onemocnění (ASKVO) – dyslipidemie (DLP) – (non)adherence – lipidové parametry

Úvod

Aterosklerotická kardiovaskulární onemocnění (ASKVO) – převážně zastoupená ischemickou chorobou srdeční (ICHS) či cévními mozkovými příhodami (CMP) – zůstávají i přes veškerá léčebně preventivní opatření celosvětově vedoucí příčinou morbidity a mortality [1]. ASKVO jsou determinována celou řadou modifikovatelných rizikových faktorů (RF): v posledních letech se ukázalo, že jediným kauzálním RF ASKVO je cholesterol nesený apoB-částicemi, tj. převážně tedy LDL-cholesterol (LDL-C) [2]. Spíše než o dyslipidemii (DLP) se hovoří o cílových hodnotách dílčích lipidových parametrů, z nichž má samozřejmě klíčové postavení výše zmíněný LDL-C. Primární DLP představují jedny z nejčastěji se vyskytujících poruch metabolizmu lipidů, ale navzdory tomu musíme vždy při záchytu DLP vyloučit její možnou sekundární etiologii [3].

V reakci na výsledky prací publikovaných v posledních 10 letech se opakovaně měnila doporučení evropských i národních odborných společností pro management DLP. Byly definovány nové kategorie KV-rizika a také přísnější cílové hodnoty jasně odrážející LDL-princip „čím níže, tím lépe“ [4–7]. V poslední dekádě se také objevují inovativní hypolipidemika, jež umožnují dosažení cílových hodnot LDL-C i u nejtěžších fenotypů. I přes pokroky moderní medicíny a stále se kupící poznatky z řady klinických sledování je reálná praxe daleko od ideálního světa klinických studií. „Real-world“ data ze studií EUROASPIRE V či DaVinci ukazují propastné rozdíly těchto dvou dimenzí: pouze 50 % pacientů ve velmi vysokém KV-riziku dosahuje cílových hodnot LDL-C dle guidelines z roku 2016, resp. pouze 20 % dle gui­delines aktuálních. Jakkoli je evidentní potřeba intenzivní hypolipidemické léčby k dosažení často velmi ambiciózních léčebných cílů, využití kombinační léčby je spíše okrajové (ezetimib 9 % vs PCSK9-inhibitory 1 %) [8–11]. Bohužel situace není lepší ani v rámci naší země: jak ukazují studie LIPIcontrol či LipitenCliDec, kontrola RF ASKVO včetně DLP je nejhorší u nejrizikovějších nemocných. Jako stěžejní se ukazují nedostatečná („opatrná“) titrace stávajících hypolipidemik a opomíjení vhodné léčby kombinační [12,13].

Cílem prezentované retrospektivní multicentrické průřezové studie bylo zmapování kontroly DLP a léčebných strategií v populaci pacientů ve velmi vysokém/vysokém KV-riziku, a to na pracovištích ambulantních kardiologů/internistů. Dílčím cílem byla taktéž identifikace možných faktorů nedostatečné kontroly DLP v této skupině nemocných.

Metody

Design studie

Studie byla designována jako neintervenční multicentrická a průřezová; celkem do ní bylo zavzato 46 pracovišť ambulantních kardiologů/internistů, přičemž vždy mělo být zařazeno 10 po sobě jdoucích pacientů odpovídajících charakteristik (viz níže). Nábor pacientů probíhal od června 2021 do ledna 2022, celkem bylo vybráno 450 subjektů, od nichž byla získána anonymizovaná data (následně nahraná do elektronické databáze). Studie byla registrována a schválena Státním ústavem pro kontrolu léčiv (SÚKL) pod identifikačním číslem 2108170000.

Zařazovací kritéria

Zařazení pacienti museli spadat do kategorií velmi vysokého/vysokého KV-rizika (dle platných guidelines z roku 2019), být ve věku ≥ 18 let a mít minimálně po dobu 1 roku předepisovanou hypolipidemickou terapii [8]. Vyřazovací kritéria nebyla definována.

Proměnné parametry

Následující analyzovaná data byla od pacientů získána formou dotazníku: demografické údaje (výška, hmotnost, abúzus nikotinu); hodnoty krevního tlaku, parametry lipidogramu, osobní či farmakologická anamnéza.

Intenzita statinové léčby byla stanovena na základě možného poklesu LDL-C při dané dávce hypolipidemika: terapie nízké intenzity (denní dávka snižující LDL-C o < 30 %, simvastatin 10 mg), terapie střední intenzity (denní dávka snižující hladiny LDL-C o 30–50 %, rosuvastatin 5–10 mg/den; atorvastatin 10–20 mg/den nebo simvastatin 20–40 mg/den) a vysoce intenzivní statinová terapie (denní dávka snižující LDL-C o ≥ 50 %, atorvastatin 40–80 mg/den nebo rosuvastatin 20–40 mg/den) [14].

Cílové hodnoty LDL-C pro jednotlivé kategorie KV-rizika byly definovány dle aktuálních guidelines: < 1,4 mmol/l pro kategorii velmi vysokého KV-rizika, < 1,8 mmol/l pro kategorii vysokého KV-rizika, < 2,6 mmol/l pro kategorii středního rizika a < 3,0 mmol/l pro kategorii nízkého rizika [8].

Dále byly evaluovány dílčí faktory ovlivňující probíhající strategii hypolipidemické léčby u konkrétních pacientů, a to z pohledu ošetřujících lékařů: důvody ke změně terapie, postoje lékaře v případě nedosažení cílových hodnot LDL-C, subjektivní a objektivní zhodnocení efektivnosti léčby.

Statistická analýza

Získaná data byla zpracována metodami popisné statistiky pomocí software SAS 9.4. Kategorické proměnné byly analyzovány pomocí absolutních a relativních frekvencí. Všechna data jsou uvedena ve formátu průměr a směrodatná odchylka (Standard Deviation – SD).

Výsledky

Charakteristika pacientů

Celkem bylo do studie zařazeno 450 subjektů, z nichž 80 % spadalo do kategorie velmi vysokého KV-rizika (304 pacientů v sekundární prevenci), resp. 12,7 % do kategorie KV-rizika vysokého. Do studie bylo zařazeno více mužů (64,4 %); průměrný věk činil 67,4 ± 11,1 let (muži), resp. 69,2 ± 12,7 (ženy). U 46,5 % sledovaných byla dokumentována obezita (BMI > 30 kg/m²); 20,8 % pacientů přiznávalo aktivní nikotinizmus. U 55 (13,1 %) subjektů byla diagnostikována familiární hypercholesterolemie; ve 39,1 % případů byla zjištěna pozitivní rodinná anamnéza předčasného výskytu ASKVO (tab. 1).

Dosahování cílových hodnot LDL-C dle platných doporučení

Průměrná hodnota LDL-C byla u nemocných ve velmi vysokém KV-riziku 2,18 mmol/l, resp. 2,36 mmol/l u pacientů ve vysokém KV-riziku. Během doby sledování byl zaznamenám pokles průměrné hodnoty LDL-C v kategorii velmi vysokého KV-rizika o 0,28 mmol/l (-11 %), resp. o 0,32 mmol/l (-12 %) v případě vysokého KV-rizika.

Pouze 20,5 % sledovaných dosáhlo doporučených cílových hodnot LDL-C: 19,4 % velmi vysoce rizikových, resp. 28,1 % vysoce rizikových (v případě hodnocení dle guidelines z roku 2016 by se jednalo o 38 %, resp. 72,4 % sledovaných). Jakkoli dokumentujeme neuspokojivou kontrolu LDL-C, ošetřující specialisté byli ve více než 75 % případů spokojeni s výsledky dosavadní léčby. Její změnu zvažovali, resp. provedli pouze u 34,6 % nejrizikovějších subjektů (graf 1). Ukázalo se, že více než 90 % pacientů je svými ošetřujícími lékaři hodnoceno jako adherentní ke stávající farmakoterapii (graf 2).

Charakteristika podávané hypolipidemické terapie

Všichni pacienti ve studii užívali hypolipidemika: 48,3 % statin v monoterapii, 43,1 % statin v kombinaci s ezetimibem, 3,8 % statin s fenofibrátem a 4,8 % „nestatinová“ hypolipidemika, přičemž 7 pacientů bylo léčeno PCSK9-inhibitory (PCSK9i). Vysoce intenzivní statinová léčba pak byla indikována převážně u velmi vysoce KV-rizikových pacientů včetně těch v sekundární prevenci ICHS (graf 3).

Ve skupině velmi vysoce KV-rizikových nemocných dosahovalo cílových hodnot LDL-C 5,4 % pacientů léčených střední dávkou statinu, resp. 11,4 % užívajících vysoce intenzivní léčbu. Pouze 22,7 % nejrizikovějších pacientů bylo léčeno kombinací statinu s ezetimibem.

Obdobná situace panovala taktéž v populaci pacientů ve vysokém KV-riziku: 11,4 % užívalo střední dávku statinu, resp. 8,6 % vysokou; kombinaci s ezetimibem pak 52,9 % sledovaných. 3 ze 7 pacientů léčených PCSK9i dosahovalo cílového LDL-C (graf 4).

Bylo dopočteno, že 82 pacientů z 332 nedosahujících cílových hodnot dílčích lipidových parametrů by bylo dobře kompenzováno v případě optimalizace jejich stávající léčby (tab. 2).

Postoje ošetřujících lékařů k léčbě DLP

Kromě hodnocení údajů od pacientů byly evaluovány také preference a postoje ošetřujících lékařů v oblasti managementu léčby DLP. Prvním hodnoceným parametrem byl objektivní důvod vedoucí k zahájení hypolipidemické terapie – 73,9 % lékařů uvedlo vysoký LDL-C, 23,9 % redukci KV-rizika a 2,2 % neuspokojivý lipidový profil. LDL-C byl považován za cíl léčby více než 65 % lékařů, zatímco 23,9 % z nich vidí jako hlavní cíl léčby redukci KV-rizika.

Aktuální doporučené dostupy v léčby DLP doporučují časnou titraci vysoce intenzivní či kombinované hypolipid­emické terapie. Ukazuje se však, že pouze 17 % lékařů se s tímto postojem ztotožňuje, valná většina z nich (61 %) preferuje pomalou titraci hypolipidemik.

Důvodem, proč bylo zařazeno tak málo pacientů léčených PCSK9-inhibitory (PCSK9i) – celkem 7, se zdá být skutečnost, že se jednalo o léčbu relativně novou, dostupnou pouze v rámci několika center v České republice (pozn. většina participujících lékařů však byla z okresních nemocnic či ambulancí). Takřka 2 třetiny dotázaných lékařů připouští velmi zřídkavé odesílání pacientů do center, jakkoli si je vědoma možností výše uvedené hypolipidemické terapie – 88,8 % lékařů kriticky uvádí, že preferuje vlastní péči o nemocné. Dle našich propočtů bylo pouze 23 % pacientů splňujících indikační/úhradová kritéria PCSK9i odesláno do centra ke zvážení jejich předpisu.

Diskuse

Získaná data jasně dokládají, že až 76 % velmi vysoce/vysoce KV-rizikových pacientů dispenzarizovaných v ambulancích kardiologů/internistů nedosahuje cílových hodnot LDL-C dle platných doporučených postupů. Jakkoli byl dokumentován pokles LDL-C během doby sledování, jeho hodnoty se zdaleka neblížily hodnotám cílovým. Jedná se o zcela identické výsledky jako v jiných českých publikacích, např. studiích LIPI­control či LipitenCliDec, v nichž více 75 % pacientů nedosahovalo cílových hodnot LDL-C [12,13,15]. Dle řady studií se jako možné vysvětlení uvádí nedostatečná adherence/kompliance k indikované léčbě, avšak máme k dispozici taktéž data, která jasně dokumentují, že i ve skupině dobře spolupracujících pacientů není LDL-C dobře kontrolován – tedy pacientovi navzdory. Někteří autoři deklarují, že až 91,9 % adherentních pacientů nemá DLP uspokojivě kompenzovanou, a to z důvodu lékařské inercie [16,17].

Autoři studie DaVinci se zabývali identifikací důvodů nedosahování cílových hodnot LDL-C dle doporučení pro léčbu DLP z roku 2019, přičemž jedním z možných vysvětlení byla nedostatečná penetrace doporučených postupů do běžné klinické praxe. Dílčím cílem prezentované studie byla také evaluace postojů lékařů k léčbě DLP a obecně k managementu pacientů ve velmi vysokém/vysokém KV-riziku. Ukazuje se, že nepanuje všeobecné povědomí o cílových hodnotách lipidových parametrů, ba dokonce u více než 60 % pacientů s neuspokojivou kontrolou LDL-C byli jejich ošetřující specialisté s dosavadní léčbou spokojeni a neplánovali její úpravu, a to navzdory tomu, že většina pacientů nebyla léčena maximální možnou hypolipidemickou léčbou [10]. Dle teoretických propočtů je zřejmé, že nemalé procento pacientů by dosáhlo cílového LDL-C pouze navýšením dávky statinu či přidáním ezetimibu do kombinace. Konkrétněji – procento kompenzovaných pacientů s DLP by se zvedlo v případě velmi vysokého KV-rizika o cca 14 %, respektive cca 28 % v případě rizika vysokého. Připomeňme známý LDL-princip, že každá redukce LDL-C o 1 mmol/l vede k redukci hlavních KV-příhod o 22 % [18]. Pacientům, u nichž nelze dosáhnout cílového LDL-C ani výše zmíněnou kombinační léčbou, lze po splnění indikačních/úhradových podmínek indikovat PCSK9i (v současnosti v České republice v rámci centrové léčby). Naše data bohužel poukazují na relativní neochotu referovat pacienty do těchto center, přičemž uváděnými důvody byly: preference osobní péče o nemocného či složitost procesu odeslání pacienta do daného centra. Celkem bylo identifikováno 204 pacientů (34 s familiární hypercholesterolemií, 170 v sekundární prevenci), jimž by mohla být tato léčba nabídnuta, jakkoli reálně k ní bylo odesláno sotva 20 % pacientů, a to z důvodu nedostatečné znalosti indikačních/úhradových podmínek PCSK9i, či – překvapivě – nenalezením smyslu v jejich preskripci. Jakkoli jsou PCSK9i na trhu již řadu let a lze předpokládat jejich dobrou znalost, opak je pravdou. Nezbytná je tedy další edukace s cílem rozšíření povědomí o možnostech této vysoce efektivní a bezpečné hypolipidemické léčby.

Studie měla několik limitací, a to především ve svém designu – nelze posuzovat kauzální vztahy na podkladě výsledků průřezového šetření. Dále všechna data byla reportována lékaři, tudíž nelze vyloučit s tím spojené bias. A konečně – jelikož nebyla známa hodnota LDL-C před zahájením hypolipidemické terapie, nebyla hodnocena jeho 50% redukce, ale pouze jeho hodnoty aktuální.

Závěr

Závěrem lze shrnout, že námi prezentovaná data jasně dokládají, že v populaci pacientů ve velmi vysokém/vysokém KV-riziku není navzdory vysoké adherenci k léčbě dosahováno cílového LDL-C. Analýzy managementu DLP u dispenzarizujících specialistů poukazují na neuspokojivou penetraci doporučených postupů do běžné klinické praxe – často je volena málo intenzivní hypolipidemická léčba či často opomíjena vhodná léčba kombinační.

Zcela kruciální roli v celém procesu ASKVO sehrává právě LDL-C, jehož nedostatečná kontrola představuje nejen medicínský, ale také ekonomický problém. Esenciální je tedy adekvátní pozornost věnovaná problematice managementu LDL-C a dalších RF ASKVO, nezbytné je pochopení dílčích rolí jednotlivých účastníků celého procesu, jelikož pouze tehdy lze dosáhnout kýženého cíle – redukce KV-morbidity a mortality. Stran lékařů se jedná o nutnost akceptace doporučených postupů, stran plátců vytvoření podmínek umožňujících preskripci inovativní léčby a v neposlední řadě stran pacientů adherence k léčebným a režimovým opatřením. A připomeňme – lepší kontroly RF ASKVO lze dosáhnout i s minimem dalších nákladů.