Homocysteínový konsenzus

Souhrn

Homocysteínový konsenzus odráža súčasné poznanie, že homocysteín (HCY) je pravdepodobnejšie rizikový marker ako faktor a paušálna liečba hyperhomocysteínémie neprináša očakávané zníženie morbidity a mortality kardiovaskulárnych ochorení. Panel odborníkov zastáva nasledujúce stanovisko do praxe pre liečbu a prevenciu kardiovaskulárnych ochorení:

A. Paušálna terapeutická intervencia podľa súčasných poznatkov EBM nie je paušálne indikovaná.

B. Paušálny skríning homocysteínu neprináša klinický prínos pre všeobecnú populáciu ani pre pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami.

• Preventívne podávanie multivitamínov skupiny B pre zníženie hladiny homocysteínu podľa doterajších vedomostí založených na EBM vo všeobecnej populácii nemá podporu. Populačný skríning nie je indikovaný – trieda odporučení III, úroveň dôkazov IA.
• Terapeutické podávanie multivitamínov skupiny B pre zníženie hladiny homocysteínu podľa doterajších vedomostí založených na EBM v populácii pacientov v sekundárnej i terciárnej prevencii nemá význam. Populačný skríning nie je indikovaný – trieda odporučení III, úroveň dôkazov A.
• Nebol dostatočne preskúmaný prínos stanovenia HCY pri rozhodovaní o začatí antihypertenzívnej alebo hypolipidemickej liečby. Populačný skríning nie je indikovaný, iba vyšetrenie u individuálneho pacienta – trieda odporučení IIb, úroveň dôkazov A.

Klíčová slova:

homocysteín – kardiovaskulárna prevencia – skríning – vitamíny skupiny B

Preambula

Homocysteínový konsenzus (HK) z roku 2003 [1] odrážal konsenzuálny názor, že hyperhomocysteínémia (hyperHCY) by mohla byť rizikovým faktorom aterosklerózy, ktorý vypĺňa priestor v stanovení celkového rizika život ohrozujúcich kardiovaskulárnych (KV) príhod nevysvetlený klasickými rizikovými faktormi ako je fajčenie, hypertenzia, dyslipidémia, diabetes mellitus. Pri absencii intervenčných klinických štúdii ovplyvňujúcich hladiny homocysteínu (HCY) sa HK z roku 2003 zakladal na úrovni IIb – a nešpecifikoval, či je homocysteín rizikový faktor alebo rizikový marker. Slovenský HK 2003 bol analogický odporučeniam iných európskych krajín, ako bol Konsenzus DACH (Nemecko, Rakúsko, Švajčiarsko), alebo odporúčaniam viacerých odborných spoločností v USA a Japonsku [2–8].

Ukončenie veľkých klinických intervenčných štúdií výrazne zlepšilo jednak chápanie významu hyperHCY pre etiopatogenézu aterosklerózy, jednak spochybnilo potrebu liečby.

Nový Homocysteínový konsenzus 2020 (HK 2020) odráža súčasné poznanie, že hyperHCY je skôr rizikový marker ako faktor a paušálna liečba hyperHCY neprináša predpokladané zníženie morbidity a mortality kardiovaskulárnych ochorení. Preto ani paušalny skríning homocysteínu neprináša klinický prínos pre všeobecnú populáciu ani pre pecientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami.

Zároveň na základe medicíny založenej na dôkazoch (Evidence Based Medicine – EBM) predložený HK 2020 upresňuje diagnózy alebo stavy v kardiológii, pri ktorých stanovenie HCY môže priniesť klinický efekt.

Úvod

Vysoko zvýšené hladiny homocysteínu ≥ 100 μmol/l, spôsobujúce až homocystínúriu, sú prítomné u ťažkých malnutričných stavov alebo deficiencií vitamínov B₆, B₁₂ a kyseliny listovej, ako aj u vrodených enzymatických defektov. Tieto stavy sú spojené s ťažkými orgánovými abnormalitami, ako sú okulárne lézie (ectopia lentis), osteoporóza, poruchy CNS (mentálna retardácia, psychické abnormality), vaskulárne postihnutia (najmä tromboembolické príhody) a v HK 2020 nie sú hodnotené.

Naproti tomu mierne zvýšené hladiny HCY (mierna hyperHCY bola definovaná ako koncentrácia 15–30 μmol/l HCY v plazme) sú spojené s kardiovaskulárnymi ochoreniami, vrátane isch­emickej choroby srdca, cerebrovaskulárnych ochorenií a isch­emickej choroby dolných končatín.

Z populačného hľadiska je mierna hyperhomocystein­émia významnejšia ako vysoká, pretože má vyššiu prevalenciu a na rozdiel od vysokej je asymptomatická [9]. Príčiny miernej hyperhomocysteinémie možno rozdeliť na genetické a ostat­né. Genetické poruchy sa môžu vyskytovať jednak v homozygotnej forme, vtedy sú však príčinou ťažkého klinického syndrómu – homocysteínúrie, v heterozygotnej forme sa jedná hlavne o mutáciu génu pre 5,10-metyléntetrahydrofolát reduktázu, ktorá asociuje s inými faktormi, ako je nedostatočný príjem kyseliny listovej, vitamínov B₆ a B₁₂, renálna insuficiencia alebo nefropatia, lieková toxicita (tab. 1).

Liečba miernej hyperhomocysteínémie neprináša klinický benefit pre pacientov.

Vymedzenie rámca homocysteínového konsenzu 2020

• Homocysteínový konsenzus 2020 sa týka pacientov s kardio­vaskulárnymi ochoreniami (vznik, progresia a rekurencia isch­emickej choroby srdca, fatálne i nefatálne infarkty myokardu, chronické srdcové zlyhanie, isch­emická choroba dolných končatín, disekcia aorty, venózne trombózy a trombo­embolické príhody, fatálna aj nefatálna náhla cievna mozgová príhoda, artériová hypertenzia, celková kardiovaskulárna mortalita).
• Homocysteínový konsenzus 2020 pojednáva o ľahkej a stredne závažnej hyperhomocysteínémii (15–99 µmol/l) bez ohľadu na pôvod (nutrične, epigeneticky, geneticky – platí pre heterozygotickú formu – podmienenú hyperHCY).
• Homocysteínový konsenzus 2020 využíva princípy EBM a odporúčania sú hodnotené ako trieda odporučení I-III a úroveň dôkazov A-C.

Význam homocysteínu

Homocysteín je sulfhydrylová aminokyselina obsahujúca síru a je intermediárnym metabolitom metionínu. HCY objavil nositeľ Nobelovej ceny de Vigneaud v roku 1934. V roku 1962 bola opísaná vrodená hyperHCY u mentálne retardovaných detí, pričom ďalšie práce ukázali okrem iného postihnutia aj výskyt arteriálnej aj venóznej trombózy [10,11]. Až roku 1989 sa zistilo, že už mierne zvýšená koncentrácia homocysteínu v krvi je úzko spätá s výskytom predčasnej atero­sklerózy a recidivujúcich tromboembólií [12,13].

V 90. rokoch minulého storočia vzniká tzv. homocysteínová teória aterosklerózy založená na početných experimentálnych a observačných štúdiách, ktoré nachádzali hyperHCY v takmer všetkých metabolických cestách potencujúcich aterosklerotický proces. Experimentálne a humánne štúdie dokumentujú, že akútna hyperHCY navodená zvýšenou hladinou metionínu indukuje endoteliálnu dysfunkciu, akceleruje progresiu aterosklerotického plátu a podporuje protrombogénny stav [14].

HCY multifaktoriálne zhoršuje funkciu endotelu cestou oxidácie lipoproteínov s nízkou denzitou [15], zvýšením adhézie monocytov na cievnu stenu, zvýšeným spätným vychytávaním lipidov a ich uskladnením v stene cievy, aktiváciou zápalu, stimuláciou proliferácie hladkej svaloviny ciev, aktiváciou koagulačných faktorov a trombocytovou dysfunkciou [16].

Početné prierezové epidemiologické štúdie jednoznačne dokazujú, že zvýšená hladina HCY je priamoúmerne asociovaná so zvýšenou kardiovaskulárnou morbiditou a mortalitou rovnako u mužov a žien [17–19]. Hladiny homocysteínu sú vyššie u pacientov s dokázanou ischemickou chorobou srdca v porovnaní s klinicky zdravou populáciou. Podľa pôvodných odhadov sa HCY mal podieľať asi 10 % na celkovej úmrtnosti na kardiovaskulárne ochorenia ako sú infarkt myokardu alebo mozgová porážka. Vzostup homocysteínu o 5 μmol/l bol asociovaný so zvýšením rizika KV-príhod o 20 % [9].

Prevalencia hyperHCY je vo všeobecnej populácii cca 5 % a u pacientov s klinicky manifestnými prejavmi aterosklerózy sa pohybuje medzi 14–47 %. Na Slovensku prvé výsledky u pacientov s prekonaným IM publikovali Rašlová et al, ktorí zistili asi 30% výskyt, výsledky Lietavu et al potvrdzujú tieto vysoké hodnoty u pacientov s dokumentovanou ICHS, ako aj u bežnej populácie. Ďalšie štúdie potvrdili aj relatívne vysoké hladiny u rómskej populácie a u osôb s defektom génu pre C677T metyléntetrahydrofolát reduktázu HFR) [20–23]

HCY a aterosklerotické postihnutie cievneho systému je však stále kauzálne nejasné a vynára sa čoraz viacej publikácií, ktoré kauzalitu spochybňujú [16,24] a jedným z určujúcich faktorov sa javí nízka hladina folátov. Prospektívna štúdia Kuopio Ischemic Heart Disease Risk Factor demonštrovala, že nízke hladiny folátov predikovali výskyt KV-príhod nezávisle od hladín HCY [18,25].

Tzv. homocysteínová hypotéza bola zásadne spochybnená absenciou priameho dôkazu priaznivého efektu poklesu KV-mortality a morbidity po dietárnom alebo medikamentóznom znížení HCY [26].

Veľké prospektívne klinické štúdie (tab. 2) jednoznačne preukázali, že zníženie hladiny HCY nie je adekvátne spojené zo znížením mortality a morbidity a KV-ochorenia.

Komisia Spojených štátov pre prevenciu [27] publikovala v roku 2009 metaanalýzu vplyvu nových rizikových faktorov na koronárnu chorobu srdca a konštatovala, že ani jedna populačná prospektívna štúdia nedokázala prínos zníženia HCY na KV-príhody [27].

Odporučenia Japonskej aterosklerotickej spoločnosti pre diagnostiku a prevenciu aterosklerotických KV-ochorení zaraďujú homocysteín do skupiny rizikových markerov alebo faktorov hodných zváženia bez bližšej špecifikácie. Konštatujú, že existuje priamoúmerná asociácia hyperHCY s ICHS a NCMP ako aj so zvýšeným relatívnym rizikom pre IM, ale chýba efekt zníženia HCY na KV-mortalitu a morbiditu [28].

Je zrejmé, že vzťah medzi KV-ochoreniami a HCY je voľný a skreslený početnými interferujúcimi faktormi, ako je nízka hladina folátu, vitamínov B₆ a B₁₂, ako aj faktormi ovplyvňujúcimi vstrebávanie vitamínov v tráviacom trakte (napr. chronická antrumgastritída) a ich vylučovanie obličkami (napr. pri chronickej renálnej insuficiencii).

Hodnotenie postavenia homocysteínu pre prognózu pacienta však dosiaľ nie je definitívne.

Komisia Spojených štátov pre prevenciu poukázala aj na skutočnosť, že ak sa hyperHCY zakalkuluje do Framinghamského skórovacieho systému, potom každý vzostup Hcy o 5 μmol/l zvyšuje riziko KV-príhod o 9 % nezávisle od ostatných rizikových faktorov [27]. Analogickú retrospektívnu analýzu realizovali Veeranna aet al na populáciách zaradených do štúdii The Third National Health and Nutrition Examination Survey, (NHANES III – 6 797 osôb) a Multiethnic Study on Atherosclerosis (MESA – 6 814 osôb) [29] a opäť potvrdili prínos zvýšenej hladiny HCY pre identifikáciu osôb s vysokým rizikom – hladiny > 15 μmol/l viedli k reklasifikácii cca 15 % osôb vo všeobecnej populácií a cca 20 % osôb so stredne zvýšeným KV-rizikom. Paynterová a Cooková poukázali na modeli odvodenom z reprezentatívnej štúdie Women´s Health, že zakomponovanie homocysteínu do predikcie KV-rizika zvýši schopnosť identifikovať ohrozené osoby v skupine s intermediálnym rizikom, ale nie vo všeobecnej populácii [30].

Doteraz však platí, že neexistuje cielená štúdia, ktorá by sledovala efekt liečby HCY na reklasifikovanú populáciu so stredne zvýšeným rizikom [27].

Swiss Heart Study [31] sledovala potrebu reintervencie po úspešnej angioplastike u pacientov so signifikantnou stenózou koronárnych artérii. V randomizovanej dvojito slepej placebom kontrolovanej štúdii dokázali v intervenovanej skupine pokles potreby opakovanej intervencie. Masívna liečba znížila priemernú hladinu HCY na 7,5 μmol/l, čo sa nepodarilo iným štúdiám.

Holmesová et al vydali v roku 2011 odporúčania pre príjem folátu s ohľadom na prevenciu NCMP aj so zohľadnením MTHRF genotypu, kde konštatovali, že štúdie v krajinách s vysokým príjmom folátu nepreukázali prínos liečby zameranej na zníženie homocysteínu. Metaanalýza štúdií zohľadňujúcich varianty MTHRF-677C◊T ukázala, že zníženie HCY je asociované s výraznejším poklesom NCMP iba v krajinách s nízkymi hladinami folátu (RR 0,78; 95% CI 0,68–0,90), v krajinách s vysokými hladinami je prínos neistý (RR = 0,94; 95% CI 0,85–1,04). Suplementácia resp. liečba pacientov s genetickými variantmi nemala výraznejší vplyv na NCMP, ale panel upozorňoval na riziko biasu dané nízkym počtom sledovaných osôb [32,33].

Metabolizmus a determinanty hladín homocysteínu

Homocysteín je aminokyselina vznikajúca demetyláciou metionínu, ktorý sa prijíma v potrave vo forme živočíšnych bielkovín. K metabolizmu HCY sú potrebné kofaktory (folát, vitamíny B₆ a B₁₂), ktorých prítomnosť alebo nedostatok, či dokonca absencia, určujú cestu jeho odbúrania

• remetyláciou na metionín za prítomnosti kofaktorov folátu a kyanokobalamínu alebo
• trans-sulfuráciou na cysteín a jeho následné vylúčenie močom za účasti pyridoxínu

Zvýšená homocysteínémia môže byť podmienená rôznorodými faktormi, ktoré vytvárajú často protikladnú štruktúru mechanizmov, vedúcich k hyperHCY. Tab. 1 sumarizuje najčastejšie faktory.

Odber a meranie hladín homocysteínu

Hladiny HCY merané za štandardných podmienok nalačno majú vysokú reproducibilitu (rozdiely menej ako 7 %) a jednorazový odber má dostatočnú výpovednú hodnotu. Nutné je rýchle spracovanie odberu – za každú hodinu skladovania pri izbovej teplote stúpa hladina HCY o 10 %. Optimálny je odber do ľadu a rýchla analýza vzorky.

Stanovenie homocysteínu v moči pre hladiny definované v týchto odporučeniach nemá význam, pretože iba < 1 % HCY sa nachádza v moči po filtrácii v obličkách – klinicky relevantná homocysteínúria je prítomná u homozygotných foriem, ktorých sa HK 2020 netýka.

Výpovedná hodnota metionínového záťažového test oproti štandardnému odberu nalačno nebola definitívne určená. Vhodná je súčasná analýza jednotlivých kofaktorov metabolizmu (kyselina folová, vitamíny B₆ a B₁₂), ktorá poskytuje informácie o ceste odbúravania metionínu, resp. homocysteínu [11–14].

Analogicky ako u cholesterolu aj normálna hladina homo­cysteínu bola určená arbitrárne a tiež môžeme očakávať posun smerom nadol. Hladiny homocysteínu sú klasifikované nasledovne:

• normálna hladina < 15 μmol/l
• mierne zvýšená 15–30 μmol/l
• stredne zvýšená 30–100 μmol/l
• ťažká > 100 μmol/l

Vo viacerých intervenčných štúdiách a ich metaanalýzach boli arbitrárne použité hodnoty menej ako 6,3, resp. 8 μmol/l, ktoré boli asociované so signifikantnou redukciou KV-príhod [8,14,38].

Základnou metódou pre stanovenie plazmatických hladín homocysteínu je plynová chromatografia (HPLC), v posledných rokoch za však začínajú používať aj ďalšie metódy, ako je enzýmová imunoesej (EIA) – stanovenie, ktoré je podstatne lacnejšie a menej prácne. Pri porovnávaní jednotlivých metód HPLC aj špičkové pracoviská udávajú vysokú variabilitu jednak medzi použitými metódami a jednak pri opakovaných odberoch. Rozdiely medzi metódami i medzi dňami zvyčajne nepresahovali 10 %, ale vo výnimočných prípadoch boli konštatované až 5 mikromolové rozdiely [39]. Všeobecne platí, že HPLC vykazuje najvyššie namerané hodnoty HCY a EIA metóda poskytuje nižšie hodnoty aj pri dodržaní všetkých laboratórnych metodologických postupov [40].

Ďalšie používané metódy zahŕňajú kapilárnu elektroforézu, plynovú chromatografiu – hmotovú spektrografiu, imuno­eseje. Vzhľadom na značné rozdiely medzi jednotlivými metódami je používať u individuálneho pacienta tú istú metódu pre posudzovanie dynamiky zmien hladiny HCY.

Liečba hyperhomocysteínémie

Závislosť hladiny HCY na nadmernom príjme živočíšnych bielkovín a nedostatočnom príjme ovocia a zeleniny, resp. kyseliny folovej, vitamínov B₆ a B₁₂ priamo predurčovala homocysteín ako ľahko ovplyvniteľný rizikový marker pre redukciu KV-príhod.

Výsledky intervenčných aj observačných štúdii ale potvrdzujú, že zvýšené hodnoty HCY asociujú s KV-ochoreniami, ale nepodporujú suplementáciu folátom vitamínom B₁₂ alebo B₆ za účelom redukcie KV-príhod a neprinášajú dôkazy o prospechu pre pacienta.

Určitý benefit možno očakávať u nízko folátovej populácie zo zvýšeným KV-rizikom, ale dôkazy sú iba na úrovni IIIC – jednotlivé prípadové štúdie.

Hodnotenie redukcie HCY nie je definitívne jasné – objavili sa analýzy naznačujúce, že viaceré intervenčné štúdie nedosiahli efektívne zníženie hladiny HCY < 6,3, resp. 8 μmol/l, resp. o 20 %, nezohľadňovali pacientov s normálnymi vstupnými hladinami HCY, pacientov zo zníženými renálnymi funkciami alebo zhoršeným vstrebávaním HCY, čím sa skreslil celkový účinok intervencie.

Napr. Flicker et al zistili, že v skupine 299 seniorov starších 75 rokov suplementácia vitamínmi B₆, B₁₂ a kyselinou folovou počas 2 rokov znižovania HCY u tých seniorov, ktorí mali pri vstupe do štúdie najväčší deficit daných vitamínov a najvyššie hladiny HCY [41].

Situáciu by mohli objasniť nové populačné štúdie s novým dizajnom, ktoré však neboli dosiaľ iniciované.

Odporúčania pre prax

Intervencia podľa súčasných poznatkov EBM nie je indikovaná a panel odborníkov zastáva nasledujúce stanovisko do praxe pre liečbu a prevenciu KV-ochorení.

• Preventívne podávanie multivitamínov pre zníženie hladiny HCY podľa doterajších vedomostí založených na EBM vo všeobecnej populácii nemá podporu. Populačný skríning nie je indikovaný.
  trieda odporúčaní III, úroveň dôkazov A (tab. 3)
• Terapeutické podávanie multivitamínov pre zníženie hladiny homocysteínu podľa doterajších vedomostí založených na EBM v populácii pacientov v sekundárnej i a terciárnej prevencii nemá význam. Populačný skríning nie je indikovaný.
  trieda odporúčaní III, úroveň dôkazov A (tab. 3)
• Nebol dostatočne preskúmaný prínos stanovenia HCY pri rozhodovaní o začatí antihypertenzívnej alebo hypolipid­emickej liečby. Populačný skríning nie je indikovaný, iba vyšetrenie u individuálneho pacienta.
  trieda odporúčaní IIb, úroveň dôkazov A (tab. 3)

U individuálnych pacientov podľa bodu 7 v HK 2020 je postup založený iba na individuálnom rozhodnutí lekára, ktorý uváži potrebu znížiť hladinu HCY a liečbu by mal riadiť nasledujúcimi zásadami:

1. Úprava behaviorálnych faktorov (prestať fajčiť, v prípade potreby znížiť príjem alkoholu a kofeínu, obmedziť jedlá bohaté na metioním (najmä červené mäso) [42].
   U pacienta so sedanterizmom alebo nadváhou zredukovať hmotnosť a zvýšiť fyzickú aktivitu podľa doterajších odporučení pre prevenciu KV-ochorení – dlhodobý vytrvalostný tréning znižuje hladiny HCY [43].
   CAVE! Pri metaanalýze vplyvu záťaže na homocysteín, jednorazové aeróbne cvičenie zvyšuje hladiny HCY o 1,18 μmol/l (95% CI 0,71–1,65) a vytrvalostný tréning s nízkou až strednou intenzitou paradoxne až o 1,39 μmol/l (95% CI 0,9–1,89). Na druhej strane rezistentný tréning znižuje plazmatické koncentrácie homocysteínu o 1,53 μmol/l (95% CI 2,77–0,28) [34,44].
2. Intervencia folátom a vitamínmi skupiny B má byť realizovaná až po stanovení deficitu jednotlivých vitamínov. Uprednostniť zmenu diéty na stravovacie návyky s vysokým obsahom chýbajúcich vitamínov pred paušálnou vitamínovou suplementáciou.
3. Až po zlyhaní úpravy životosprávy je možné použiť vitamínovú suplementáciu v rozsahu dávkovania, ktoré bolo použité v prospektívnych štúdiách a znižovalo HCY (tab. 2) Pomerné dávkovanie jednotlivých vitamínov nebolo sledované a dávky sa pohybovali v nasledovnom rozsahu:
   • ▪ kyselina folová 100–1000 μg/deň
   • ▪ vitamín B₁₂ 2,4–5 μg/deň
   • ▪ pyridoxín 10–20 mg/deň

Cave! V metaanalýze intervenčných štúdií s folátom, vitamínom B₆ a B₁₂ nevykazovalo podávanie B₆ prídavný účinok na zníženie hladín sérového homocysteínu (folát znižoval o 25 % a pridanie vitaminu B₁₂ o ďalších 7 %). Naviac v poslednom období je intenzívne diskutovaná otázka bezpečnosti podávania liekov a výživových doplnkov obsahujúcich vitamín B₆ vo forme vitaméru pyridoxinu, ktorého chronické podávanie je spojené s rizikom senzorickej neuropatie až neuroxicity aj pri užívaní nízkych dávok (1,5 mg).

Dĺžka terapie ani jej preventívny účinok nie sú známe, bezpečnosť je overená na úrovni sledovania vedľajších účinkov a dĺžky trvania publikovaných randomizovaných klinických štúdií.

Málo početné a nedostatočne výpovedné štúdie poukazujú, že homocysteín sú schopné znížiť aj ďalšie farmakologicky účinné látky, resp. nutraceutiká: N-acetyl-cysteín (NAC), omega-3-mastné kyseliny, taurín, trimetylglycín (v minulosti nazývaný betaín), cholín, vitamín B₂ (riboflavín). Ich dlhodobé používanie vo vzťahu k HCY nebolo dosiaľ sledované a nemôže byť zatiaľ ani odporučené.

doc. MUDr. Ján Lietava, CSc.

jan.lietava@yahoo.com

 www.unb.sk

Doručeno do redakce 7. 12. 2019

Přijato po recenzi  6. 1. 2020