Vliv statinů na podocyty u nefrotického syndromu

Souhrn

Nefrotický syndrom je velmi často přítomen u glomerulonefritid, u diabetické nefropatie a u obezitou indukované glomerulo­patie. Všechny tyto stavy spojuje patologie na úrovni podocytu. Podocyt je ústřední buňkou renálního parenchymu a zajišťuje filtraci krve jak strukturálně, tak aktivně regulací vlastností filtrační membrány. V posledních letech je zkoumán stále intenzivněji. Kromě jeho patofyziologie se zkoumají i možnosti jeho diagnostického využití. Přítomnost podocytů v moči koreluje s aktivitou renálních nemocí ústících v nefrotický syndrom. Přitom nefrotický syndrom rezistentní na léčbu hrozí nejen postupnou progresí choroby do konečného selhání ledvin, ale sám o sobě může organizmus vážně poškodit metabolickým rozvratem. Nejvíce prostudované metabolické poruchy u nefrotického syndromu jsou změny v lipidovém spektru, v koagulačních faktorech a změny v renin-angiotenzin-aldosteronovém systému. Ve všech případech se jedná o kompenzační mechanizmy snažící se zajistit homeostázu, která je při protrahovaném průběhu nefrotického syndromu často fatální postižení na podkladě akcelerace rozvoje aterosklerotických změn a následných komplikací. Slibný terapeutický zásah do tohoto stavu představují statiny, především jejich pleiotropní účinky, které by bylo vhodné prozkoumat hlouběji a více využít terapeuticky.

Klíčová slova:

ateroskleróza – dyslipidemie – nefrotický syndrom – podocyty – podokalyxin – statiny

Úvod

Chronické glomerulonefritidy (GN) nejsou příliš častým onemocněním v populaci, jejich incidence činí zhruba 50 případů na milion obyvatel, ale svým chronickým a často nezvratným průběhem řada z nich postupně vede až k selhání funkce ledvin (End-Stage Renal Disease – ESRD). V České republice jsou GN příčinou až 20 % ESRD. Vzhledem k velké finanční náročnosti léčby pacientů s ESRD se klade velký důraz na zefektivnění léčení a sledování aktivity nemoci u pacientů s glomerulonefritidou. Nově se sleduje i význam efektu statinů na podocyty a zejména jejich vliv na protein­urii. Podocyty se považují za ústřední hráče rozvoje většiny GN, zejména pak neproliferativních GN, které jsou typicky charakterizované přítomností nefrotického syndromu (NS). Nově se i monitorace podocytů používá jako nový marker aktivity GN.

Podocyty a patogeneze proteinurie

Podocyt je buňka unikátní svou lokalizací, strukturou a významem, která přesto nebyla až do poloviny 90. let 20. století intenzivněji studována. V porovnání s jejím významem se o ní ví stále velmi málo. Podocyty jsou klíčovými buňkami odpovědnými za specifitu permeability glomerulární filtrační membrány, kterou trvale očišťují [1–3]. Množí se důkazy, že porucha podocytů má rozhodující význam v iniciaci progresivních renálních nemocí, stejně tak v jejich progresi do ESRD [1–2].

Podocyty jsou vysoce diferencované buňky. Mají objemné buněčné tělo, které prominuje do močového prostoru. Jsou bohaté na organely: dobře vyvinutý Golgiho systém, endoplazmatické retikulum, mitochondrie. Buňky vysílají dlouhé primární výběžky, které se upínají na kapiláry svými sekundárními výběžky označovanými jako pedikly. Jednotlivé výběžky jsou vzájemně propleteny a vytvářejí prostorovou 3D síť s filtračními přepážkami [1,2]. Pedikly jsou polarizované – mají luminální (apikální), laterální membránu, která se nachází mezi jednotlivými pedikly, je to specializovaný typ buněčného spojení typu tight junctions a specielně je označována jako tzv. slit-diaphragm (SD) a dále bazální membránu [1,2,3], která slouží k připojení pediklů ke glomerulární bazální membráně (GBM) [1–3]. Apikální membrána je pokryta silnou vrstvou glykokalyxu bohatého na sialoglykoproteiny zahrnující podokalyxin (PCX), podoendin a další sialoglykoproteiny, které jsou zodpovědné za vysoce negativní povrchový náboj podocytů [1–3]. Z apikálního povrchu často vybíhá několik málo výčnělků do Bowmanova prostoru, tzv. mikroklky (microvilli), v průběhu zánětu počet těchto výběžků dramaticky vzrůstá, prodlužují se [4] a následně můžou být secernovány do moči a být detekovány jako jeden ze zdrojů podokalyxin pozitivních částic [5]. Membrány pediklů mají rozdílnou fosfolipidovou strukturu umožňující jejich odlišnou funkci a jsou bohaté na cholesterol. Podocyty pravděpodobně produkují většinu, i když ne všechny komponenty GBM [1–3]. Pedikly jsou ve srovnání s tělem podocytů chudé na organely [2–3].

Dobře vyvinutý cytoskelet vysvětluje unikátní tvar podo­cytů. V buněčném těle a v primárních výběžcích dominují inter­mediární filamenta jako vimentin a desmin, kdežto mikro­fila­menta (aktin, aktinin) jsou akumulována v povrchové vrstvě pod buněčnou membránou v pediklu, v němž tvoří součást kontraktilního aparátu [2,3,6]. Filtrační štěrbiny mají šířku 30–40 nm a jsou přemostěny SD, která není jenom pasivní, ale je neustále v dynamickém kontaktu s látkami na ní depo­novanými. Na deponované látky (obzvlášť na albumin) reaguje SD různými intracelulárními změnami v podocytu (fos­forylační kaskády). Polarita cytoplazmatické membrány pediklů je zajišťována systémem proteinů jak strukturních, tak funkčních, nejdůležitější se zdají být proteiny Par3, Par6, crumbs system proteinů a atypická fosfokináza aPKC (PKCζ a PKCλ/τ) [7–11]. Par3 a Par6 mají hlavně strukturální funkci a regulují aPKC, což je serin/treoninová kináza) [7]. Par3, Pa6 mají dále interakce s malou GTPázou z Rho rodiny – Cdc42, reguluje aktinovou polymerizaci. Součástí pediklu kromě membrány je samozřejmě i cytoskeleton [12].

Celkem rozlišujeme 3 membránové oblasti pediklu:

• Apikální membrána – má silný negativní náboj. Hlavním záporně nabitým proteinem je podokalyxin, který je napojený na aktinový skelet přes Na⁺/H⁺ výměník – sodium-hydrogen exchanger regulatory factor (NHERF2) a ezrin [13]. Na negativním náboji se dále podílí podoplanin a další sialoglykoproteiny bohaté na sulfáty, které dohromady tvoří glykokalyx [1–3]. Velmi důležitou molekulou na apikální membráně je i transmembránová proteinová tyrozinová fosfatáza, která reguluje glomerulární filtrační tlak tím, že ovlivňuje architektoniku cytoskeletu podocytu [1].
• Slit-diaphragm (SD) – jedná se o specializované spojení mezi dvěma pedikly 2 různých podocytů typu tight junctions [1–3]. Je tvořena nebo úzce souvisí s následovnými proteiny:
•    Protein nefrin a jeho interakce – kódovaný genem NPHS1. Nefrin je transmembránový protein, zakotvený v lipidovém shluku cytoplazmatické membrány [1]. Snížená exprese nefrinu vede k proteinurii (PRU) [1]. Nefrin je signální molekula patřící do superrodiny imunoglobulinů. Má intracelulární část a extracelulární část. Extracelulární pozůstává z 8 imunoglobulinových domén a jedné fibronektin III do­mény [14,15]. Intracelulárně obsahuje 8 tyrozinových reziduí zabezpečujících signalizaci přes přenosy fosfátových skupin. Signalizace slouží hlavně k přenosu informací mezi sousedícími podocyty [15]. Extracelulární část nefrinů má homofilické interakce s nefriny ze sousedícího podocytu a vytváří tzv. zipovou strukturu, která má centrální denzitu a po stranách jsou filtrační póry s propustností pro molekuly o velikosti 185–200 kDa. Funkce a aktivita nefrinu je založena hlavně na fosforylačních kaskádách, samotnou fosforylaci nefrinu zajišťuje Fyn kináza z rodiny Src kináz [15]. Proces může být inhibován proteinem Par4 (reguluje protoonkogen Bcl-2 přes WT-1) [10] Integrita pediklů je determinována interakcí nefrinu s proteiny SD, která má statickou filtrační funkci (její struktura s centrální denzitou a laterálními póry vytvořené zipovou strukturou nefrinu) a senzoricko-dynamickou funkci, interreagující s aktinovým cytoskeletonem pediklů s využitím GTPas z Rho rodiny (fungují jako messengery u fokálních adhezí v různých buňkách) – transdukcí extracelulárních podnětů do intracelulárního prostoru [2]. Regulace přes fosforylaci a defosforylaci určuje distribuci transmembránových proteinů a jejich dokování v lipidových shlucích [7,14]. Samotný nefrin ovlivňuje aktinovou strukturu pediklu, a tím může vyvolat retrakci pediklů na inzult (patologická bílkovina, imunokomplexy, AGE, extrémní krevní tlak, atd), tím se poruší SD a následně rozvine PRU. Strukturu pediklu s popisem dalších molekul kazuje obr.
• Bazální membrána. Podocyty jsou připojeny ke glomerulární bazální membráně (GBM) 2 molekulárními strukturami se skeletální a senzorickou funkcí. Molekuly jsou vzájemně propojeny s aktinovým cytoskeletem a ovlivňují ho pomocí různých kináz [1–14].

Cytoskelet podocytů je tvořen hlavně polymerovaným F-aktinem, alfa-aktinem-4 a synaptopodinem, jedná se o mikrofilamentární struktury [1–2]. V prostoru vytvářejí 3D síť, která vzájemně propojuje všechny domény cytoplazmatické membrány podocytárního pediklu. Cytoskelet je důležitý i pro správnou funkci filtrační bariéry – regulace jeho dynamiky je prvořadá pro její správnou funkci [6]. Poškození kterékoliv ze 3 membránových domén pediklu vede přes jejich vzájemné propojení pomocí cytoskeletonu i ke změnám ostatních domén, s rizikem jejich následného poškození. Poškození cyto­skeletu vede většinou k splynutí pediklů [6]. Dále funkci cytoskeletu a jeho regulaci zajišťují různé kinázy a GTPázy (jako např. Nck protein) přímo napojené na nefrin, dále PI3K, AKT a ILK atd. Všechny se vzájemně regulují a ovlivňují aktivitu cytoskeletu a „pohyby“ pediklu v reakci na látky deponované na filtrační membráně. Jako intracelulární posli se využívají molekuly cAMP a regulace intracelulárních hladin Ca²⁺.

Nefrotický syndrom

Nefrotický syndrom (NS) je stav projevující se klinicky otoky a typicky i mnohočetnými komplikacemi. Laboratorní definice NS je dána přítomností hypalbuminemie (< 35 g/l), nefrotickou proteinurií (> 3,5 g 24 hod) a řadou dalších abnormalit. Spouštěcím faktorem NS je ztráta bílkovin. Projevy a komplikace NS jsou vyvolány fyziologickými kompenzačními mechanizmy. Řečeno velice zjednodušeně: ztráta bílkovin vede ke snížení onkotického tlaku krve. Tento pokles je kompenzován zpětnou resorpcí Na⁺ iontů přes regulaci aldosteronem a jaterní nadprodukcí VLDL-částic (Very Low Density Lipoprotein – VLDL). Resorpce Na⁺ vede k rozvoji otoků jak periferních, tak i ve smyslu plicního edému, přetížení či až selhání srdce (kardio­renální syndrom). Nejčastější komplikace představují septické stavy (vlivem snížení obranyschopnosti pro ztráty IgG protilátek) a trombotické komplikace (vlivem ztráty antiko­agulačních faktorů a vzestupu prokoagulačních (prokoagulační faktory jsou větší molekuly, a proto méně pronikají postiženou filtrační membránou), dále vlivem proaterosklerotického potenciálu aldosteronu a celého aktivovaného RAAS, ale taky pro možnost hyperviskozity krve a oblenění cirkulace) – obvykle pod obrazem hluboké žilní trombózy dolních končetin, trombózy v. renalis, cévní mozkové příhody nebo i rozvojem akutní ischemické choroby srdeční. Nefrotický syndrom se typicky vyvíjí u primárních neproliferativních GN (MCD, FSGS, MGN) a u některých sekundárních GN (LN, diabetická glomeruloskleróza, poškození ledvin amyloidem) [16].

Detekce podocytů, ev. jejich fragmentů v moči jako nový marker poškození glomerulu

V letech 2006–2011 jsme se začali věnovat vývoji metodik k detekci podocytů, ev. jejich fragmentů v moči. Cílem bylo vyvinout metodu, která bude lehce dostupná, rychlá, neinvazivní, objektivní a s jednoduchou preanalytickou fází a taktéž finančně nenáročná.

Hlavním zájmem naší studie [18] bylo: i) vyvinout novou metodu založenou na průtokové cytometrii k detekci podocytárních fragmentů a i podocytů v moči; ii) porovnat počty podocytů/fragmentů v moči mezi pacienty s různými typy GN a zdravými kontrolami; iii) zjistit možné vazby mezi podocyturií a dalšími markery podocytárního poškození.

Nakonec jsme po zkušenostech všechny částice vykazující podokalyxinový antigen označili za PCX + EL a statisticky jsme hodnotili jejich význam při monitoraci aktivity glomerulárního poškození.

Celkem jsme vyšetřili kohortu 53 pacientů indikovaných k renální biopsii (RB) a 44 zdravých kontrol od dobrovolníků [18]. Rozdělili jsme je do 3 skupin:

• 20 pacientů s proliferativní GN: z toho bylo AAV 7 (ANCA asociovaná vaskulitida), LN class IV – 8 , HPSN – 2, MPGN – 1, antiGBM 1 (protilátky proti glomerulární bazální membráně), IgAN – 1
• 19 pacientů s neproliferativní GN: FSGS 13, LN class V – 2, MCD 2
• 15 pacientů v dlouhodobé remisi, definované jako protein­urie < 0,5 g/d, stabilní hodnoty sérového kreatininu a nepřítomnost erytrocyturie; všichni pacienti byli léčeni různými typy udržovací terapie: FSGS 2, LN všechny třídy – 5, AAV – 5, IgAN – 3

Výsledky jsou znázorněny v grafech 1–3.

Pacienti byli rozděleni podle stejného schématu, jako to provedl první průkopník v oboru M. Hara, který již v roce 1995 prezentoval podocyty jako marker aktivity poškození glomerulu [17].

V první skupině neproliferativních GN se považuje poškození podocytů jako mírné a u proliferativních GN jako těžší. Tomu odpovídaly i zjištěné hodnoty PCX + EL v moči. Nezjistili jsme žádnou korelaci mezi kreatinemií, podocyturií ani erytrocyturií. PCX + EL mohou být nezávislými markery. Autoři u jiného týmu dokonce zjistili, že přítomnost PCX + EL může předčit albuminurii u diabetiků [19].

Zkoušeli jsme i vyšetřování kazuisticky zajímavých pacientů. Příkladem může být pacient s LN třídy IV v remisi 4 roky při terapii cyklosporinem A. Poté došlo k náhlé progresi kreatin­emie z chronické hodnoty 120 µmol/l na 230 µmol/l, posléze po několika dnech až do hodnoty 440 µmol/l. Zvažoval se relaps LN, a proto se provedla renální biopsie a souběžně i vyšetření podocytů v moči. Zjistili jsme PCX + EL < 10 el/μl moči (negativní nález) a histologický nález v RB potvrdil obraz ESRD. Tento výsledek potvrdil, že metoda má potenciál v diferenciální diagnóze GN.

Naše zkušenosti jsou zatím omezené na malý soubor pacientů, ale plánujeme uspořádání rozsáhlé studie se zahrnutím několika set vyšetřených pacientů, s cílením na diabetickou nefropatii a obezitu spojenou s glomerulopatií. Dosavadní publikace naznačují, že naše metoda má u těchto nozologických jednotek potenciál [19–20].

Dyslipidemie u nefrotického syndromu

NS je charakterizován proteinurií, hypoalbuminemií, hyperlipidemií a edémy. Velikost hyperlipidemie a souvisejících změn v metabolizmu lipidů a lipoproteinů koreluje se závažností proteinurie. U NS dochází k nárůstu sérového cholesterolu, triglyceridů, apoproteinu B (apoB) a lipoproteinu a – Lp(a). NS kromě kvantitativních změn výrazně mění složení a funkci lipoproteinů. Změny ve struktuře lipoproteinů omezují schopnost aktivovat lipolytické enzymy, vazbu na klíčové receptory a výměnu lipidů a proteinů s HDL (High Density Lipo­protein). Tyto abnormality jsou způsobeny změnami v expresi a aktivitě klíčových proteinů zapojených do biosyntézy, transportu, remodelace a katabolizmu lipidů a lipoproteinů.

Vliv NS na klíčové kroky metabolizmu lipoproteinů bohatých na triglyceridy (VLDL, chylomikrony) se projevuje hypertriglyceridemií, sníženou clereance VLDL a chylo­mikronů a sníženým přísunem mastných kyselin do svalové a tukové tkáně. Příčin je několik: deficience a dysfunkce lipo­proteinové lipázy (LPL), snížená exprese VLDL-receptoru, deficience jaterní lipázy a snížený obsah HDL-bohatých na cholesterol.

Příčinou nedostatku LPL u nefrotických pacientů je snížená tvorba GPIHP1 (GlycosylPhosphatidylInositol-anchored binding Protein 1), který ukotvuje LPL na endotel a je pro funkci LPL klíčový. Dalším faktorem ovlivňujícím funkčnost LPL je ANGPTL4 (ANGioPoieTin-Like protein 4). Vazbou na LPL vyvolává přeměnu enzymu v neaktivní monomer. Produkce ANGPTL4 se u nefrotických pacientů zvyšuje. ANGPTL4 ovlivňuje i další enzymy zapojené s metabolizmu lipidů. Na jaterní lipázu působí inhibičně, naopak hormon senzitivní lipázu aktivuje. Zvýšená hladina volných mastných kyselin v plazmě jen potencuje jeho produkci. Výsledky nedávných experimentálních studií naznačují i možný antiproteinuretický účinek ANGPTL4. Tvorba rekombinantního ANGPTL4 s modifikovaným místem vazby k LPL by mohla být v budoucnu využita v terapii.

NS má za následek výrazné zvýšení hladiny celkového a LDL (Low Density Lipoprotein) cholesterolu. Příčinou nárůstu LDL-cholesterolu je kombinace zvýšené produkce cholesterolu v játrech a snížené clereance LDL. U pacientů s nefrotickým syndromem se v játrech zvyšuje exprese ACAT-2 (Acyl-CoA:cholesterol acylTransferase 2), který snižuje hladinu volného cholesterolu v játrech a má zásadní roli při tvorbě lipoproteinů. Pokles volného cholesterolu aktivuje klíčový enzym biosyntézy cholesterolu HMG-CoA (3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA) a produkce cholesterolu se tak zvyšuje. Snížená clereace LDL je způsobena nedostatkem LDL-receptoru v důsledku zvýšené exprese hlavních posttranslačních regulátorů LDL-receptoru: PCSK9 (proprotein invertase subtilisin kexin type 9) a IDOL (inducible degrader of the LDL receptor). Zvýšený obsah PCSK9 vykazuje přímou korelaci s hladinou LDL. Zavedení protilátky PCSK9 pro léčbu hypercholesterolemie může být využito i pro přidružené kardiovaskulární komplikace NS.

NS má za následek deficit LCAT (Lecitin Cholesteryl ester AcylTransferase) a zvýšení CETP (Cholesterol Ester Transfer Protein). Výsledkem je snížení obsahu esteru cholesterolu a zvýšení triglyceridů v HDL. Nedostatečné množství HDL bohatého na cholesterol je omezením pro přísun apoE a apoC vznikajícím VLDL a chylomikronům. Protože clear­ance lipoproteinů obsahujících apoB závisí právě na apoE a apoC, je důležité k aktivaci LPL. Abnormality HDL se významně podílejí na poškození metabolizmu VLDL u nefrotického syndromu.

Abnormality metabolizmu lipidů mohou mít u pacientů s NS vážné následky. Akumulace aterogenních zbytků LDL, IDL a chylomikronů spolu s narušeným HDL zprostředkovaným reverzním transportem cholesterolu přispívá k rozvoji a progresi aterosklerózy a kardiovaskulárních chorob. Nárůst Lp(a) u nefrotických pacientů zvyšuje riziko trombo­embolických a kardiovaskulárních komplikací. Omezený přísun lipidů do kosterní svaloviny a tukové tkáně, v důsledku deficitu a dysfunkce LPL, vede ke snížení tělesné hmotnosti. Příjem abnormálních lipoproteinů glomerulárními buňkami podporuje glomerulosklerózu. K léčbě nefrotické dyslipidemie je možné využít statiny, které působením na HMG-CoA reduktázu tlumí hypercholesterolemii a mají další pleiotropní účinky uvedené níže. Další terapeutické intervence se zaměřují na inhibici PCSK9 a ACAT [21].

Vliv statinů na podocyty u nefrotického syndromu

Podle různých studií jsou výsledky účinků statinů na renální funkce kontroverzní. Zdá se, že jejich hlavní účinek, t.j. snižování LDL-cholesterolu, a tím pádem i oxidované částice oxLDL, není kauzální, spíše se jedná o podpůrný efekt. Důležitější jsou zřejmě tzv. pleiotropní účinky statinů, které jsou různé u různých molekul.

Nejvíce důkazů o pozitivním efektu statinů přinesla studie SHARP z roku 2011 [23]_, což vedlo k prakticky rutinní preskripci statinů u všech pacientů s CKD. Ve studii CARE [24] autoři zkoumali efekt pravastatinu, který však již několik let není distribuován na trhu v ČR. Pravastatin byl podáván pacientům po akutních koronárních syndromech (AKS) a zabránil zhoršení renálních funkcí, hlavně u pacientů s pre­existující proteinurií, kterou i částečně redukoval.

Pleiotropní efekt statinů na podocyty je založený hlavně na pozitivní regulaci Ras-GTPáz, které fungují jako regulátory cytoskeletonu, jenž ovládá propustnost a vlastnosti filtrační membrány. Hlavní pleiotropní účinky na glomerulus lze shrnout jako protizánětlivé, proapoptické, anti­proliferativní a antifibrotické. Zároveň zlepšují renální hemo­dynamiku, a tím i snižují mechanický nápor na filtrační membránu [24–26]. Nejvíce je prozkoumaný imunomodulační efekt atorva­statinu. Snižuje infiltraci intersticia imunokopetentními buňkami, snižuje počet systémových Th1 a Th17-lymfocytů a zároveň zvyšuje hladinu protizánětlivého cytokinu IL17, který zvyšuje množství T-regulačních lymfocytů, a tím tlumí autoimunitní zánět. Má přímý účinek na PI3K a AKT, které jsou probrané výše [24]. Zkoumal se i simvastatin, který hlavně snižoval endocytózu albuminu, a tím chránil podocyty, ale měl nulový efekt na zmnožení mezangia [26]_. Naopak, lovastatin vykazoval spíše protektivní účinky na tubulární buňky [24].

Závěr

NS je velmi komplexní patologický stav, ve kterém se nejedná pouze o ztrátu proteinů v rámci proteinurie, ale spouští celou kaskádu dalších metabolických drah, které dále zvyšují dysfunkci renálního parenchymu. Kromě poškození renální tkáně dochází i k rozvoji těžkého zánětlivého a pro­aterosklerotického stavu v organizmu s velmi častými koronárními příhodami anebo trombotickými komplikacemi. Statiny proto oprávněně mohou být významnou doplňující terapií. Problematika podávání statinů u NS je však stále otevřená, všechny postupy přinášejí pouze částečný efekt a nezaručují spolehlivé trvalé vyléčení pacienta. Mimoto chronické podávání statinů přináší riziko řady vedlejších a toxických účinků, a proto případná stabilizace nemoci může být maximem dosažitelného.

Zkratky

antiGBM – protilátky proti glomerulární bazální membráně AAV – ANCA asociovaná vaskulitida ACAT-2 – acyl-CoA:cholesterol acyltransferáza 2 AGE – konečné produkty pokročilé glykace/advanced glycated endproducts (neenzymaticky glykované proteiny) AKS – akutní koronární syndrom ANCA – antineutrofilní cytoplazmatická protilátka ANCA MPO – anti­neutrofilní cytoplazmatická protilátka proti myeloperoxidáze ANCA PR3 – antineutrofilní cytoplazmatická protilátka proti proteináze 3 ANG – angiotenzinogen ANGI – angiotenzin I ANGII – angiotenzin II ANGPTL4 – angiopoietin-like 4 protein aPKC – atypická protein C kináza apoB – apoprotein B apoC – apoprotein B apoE – apoprotein B Bcl-2 – rodina apoptopických faktorů, konkrétně Bcl-2 antiapoptoptický BMP 7 – bone morphogenetic protein 7 = osteogenic protein-1 OP-1 = osteogenetický protein 1 cAMP – cyklický adenozin monofosfát Cdc25 – fosfatáza, aktivuje CDK1 CD2AP – CD2 – asociovaný protein CETP – cholesteryl ester transfer protein, plasma lipid transfer protein cGMP – cyklický gvanozin monofosfát ESRD – end-stage renal disease – terminální selhání ledvin ER – endoplazmatické retikulum ERK1,2 – Akt/PKB vázající komplex ERK1/2, Rsk a PDK1 pro regulaci apoptosy ET – endotelin FCM – průtoková cytometrie/flow cytometry FGF2 – fibroblastový růstový faktor 2 FP (foot processes) – sekundární výběžky podocytů, pedikly FAK – kináza fokálních adhezí FSGS – fokálně-segmentální glomeruloskleróza GBM – glomerulární bazální membrána GLEPP-1 – glomerular epithelial protein 1 GN – glomerulonefritida GPIHP-1 – glycosylphosphatidylinositol-ancored binding protein 1 GPCR – G protein coupled receptors – shluk G receptorů se 7 transmembránovými doménami HDL – high density lipoprotein HMG-CoA – 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA HSPN – Henochova–Schönleinova purpura IDOL – inducible degrader of the LDL receptor IgAN – IgA nefropatie ILK – integrin linked kinase – s integrinem spojená kináza LCAT – lecithin–cholesterol acyltransferase, phosphatidylcholine–sterol O-acyltransferase LDL – low density lipoprotein LN – lupusová nefritida Lp(a) – lipoprotein a LPL – lipo­proteinová lipáza MCD – minimální změny glomerulů/Minimal change disease MGN – membranózní glomerulonefritida/nefropatie MPGN – membranózně proliferativní glomerulonefritida MPO – myeloperoxidáza NFкB – nuclear factor kappa B NHERF2 – sodium-hydrogen exchanger regulatory factor NPHS1 – gen pro nefrin NS – nefrotický syndrom p38 – p38 mitogen aktivovaná kináza (MAPK) oxLDL – oxidovaná LDL (low desnity lipoprotein) částice PCX – podokalyxin PCSK9 – proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 PEC – parietální epiteliální buňky PI3K – fosfoinositol-3-kináza PKC – fosfokináza C PLC – fosfolipáza C PR3 – proteináza 3 PRU – proteinurie RAAS – renin angiotenzin aldosteronový systém Rac1 – malá GTPáza z rodiny RhoA RAGE – receptor pro AGE-produkty ROS – reaktivní molekuly obsahující kyslík RNA – ribonukleová kyselina SD (slit diaphragm) – štěrbina mezi sekundárními výběžky(pedikly) podocytů SLE – systémový lupus erythematodus Trb3/Trib3 – inducibilní gen při stresu endoplazmatického retikula TRPC6 – tranzientní neselektivní kanál reagující na změny potenciálu kanálu 6 VEGF – vaskulární endoteliální růstový faktor VGFR2 – receptor pro VEGF2 VLDL – very low density lipoprotein WT1 – Wilms tumor protein 1 transkripční faktor

MUDr. Peter Habara

peter.habara@gmail.com

www.fnkv.cz

Doručeno do redakce 23. 9. 2019

Přijato po recenzi 9. 10. 2019