TERAPIE DYSLIPOPROTEINEMIÍ A DALŠÍCH KARDIOVASKULÁRNÍCH RIZIK II

21 ÚS Příznivé ovlivnění inzulinové rezistence kyselinou cis-vakcenovou

Macášek J, Vecka M, Žák A, Staňková B, Zeman M

IV. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Úvod: V pilotní studii jsme na našem pracovišti na vzorku 107 lidí (mužů i žen) zjistili příznivé asociace hladin kyseliny cisvakcenové (cVA) v plazmatických fosfolipidech (PL) s ukazateli kardiometabolického rizika. Jsou známy rozdíly v metabolizmu mastných kyselin mezi ženami a muži. Proto bylo cílem této práce ověřit tyto nálezy u rozsáhlejšího souboru mužů s dosud neléčenou dyslipidemií. Soubor a metodika: Za použití plynové chromatografie jsme určovali složení mastných kyselin v PL plazmy u 252 mužů s dosud neléčenou dyslipidemií, bez diabetické poruchy, průměrného věku 51 let, konsekutivně vyšetřených v lipidové ambulanci IV. interní kliniky (2020–2022) LF UK a FN v Hradci Králové. Všechny osoby byly vyšetřeny klinicky a antropometricky a byly u nich stanoveny hladiny lipidů, glukózy, inzulinu a kyseliny močové enzymaticko-kolorimetrickými a imunochemickými metodami. Indexy aktivity desaturáz a elongáz jsme stanovili výpočtem jako poměr produkt/substrát. Podle podílu cVA jsme soubor rozdělili na kvartily a srovnali všechny sledované parametry u osob v horním (Q4) a dolním (Q1) kvartilu. Výsledky: Osoby skupiny Q4 měly ve srovnání se skupinou Q1 významně nižší hladiny inzulinu (p < 0,013), indexu HOMA-IR (p < 0,01), apoB (p < 0,006). Skupina Q4 měla v plazmatických PL vyšší zastoupení kyseliny olejové a celkových MUFA (vše p < 0,001) a nižší zastoupení kyseliny myristové (p < 0,023) a PUFA n-6 (obě p < 0,001). U osob skupiny Q4 jsme našli vyšší hodnoty indexů aktivity stearoyl-CoA desaturázy 1 (p < 0,001), ELOVL5 (vše p < 0,001), nižší delta-6-desaturázy (D-6-D) a nižší hodnoty diastolického krevního tlaku. Sledované skupiny se nelišily věkem, BMI, obvodem pasu, součtem tukových řas, procentem tuku, ani glykemií nalačno. Závěr: Výsledky této studie ukázaly u mužů příznivé asociace kyseliny cVA v PL s ukazateli inzulinové rezistence i některými dalšími ukazateli kardiometabolického rizika.

Podpořeno MZ ČR – RVO VFN64165 a Cooperatio 11158207034–2 gastroenterology.

22 ÚS Klinické zkušenosti s léčbou inklisiranem – update

Nussbaumerová B, Rosolová H, Nezbedová T

Centrum preventivní kardiologie, II. interní klinika LF UK a FN Plzeň

Úvod: Inklisiran – novinka mezi hypolipidemiky je založený na principu siRNA. Je podáván injekční formou 1krát za půl roku k doposud užívané hypolipidemické léčbě. Je zkoumán v rozsáhlém programu ORION. Metodika: Popisujeme první zkušenosti s léčbou inklisiranem od listopadu 2021. Inklisiran jsme podali 33 pacientům (14 mužů a 19 žen) v primární prevenci aterosklerotických vaskulárních onemocnění (ASKVO) včetně heterozygotní familiární hypercholesterolemie (HeFH) i v sekundární prevenci ASKVO. V léčbě pokračuje 26 z nich. V malém souboru nelze provést validní statistické hodnocení, naši zkušenost budeme pouze komentovat. Výsledky: K léčbě inklisiranem jsme vybrali pacienty s (částečnou) intolerancí standardních hypolipidemik (statinů, fibrátů nebo ezeztimibu/současně více léků z těchto skupin) anebo PCSK9i, kteří nedosahovali cílových hladin LDL-C, i pacienty, kteří byli ve svých charakteristikách podobní pacientům ve studiích ORION a užívali statin v možné kombinaci s dalšími hypolipidemiky a též nedosahovali cílových hladin LDL-C. Další 3 vybrané pacientky neměly dostatečný pokles LDL-C o > 40 % (podmínka pokračování úhrady) při předchozí léčbě PCSK9i v monoterapii a ani inklisiran v monoterapii nevedl k markantnějšímu poklesu LDL-C. Obecně jsme ale zaznamenali excelentní účinnost inklisiranu podaného v kombinaci s ezetimibem a statinem (pokles LDL-C v 6. měsíci léčby až o 70 %) i statinem samotným (pokles LDL-C v 6. měsíci léčby o 45–62 %). Pokles hladiny LDL-C o > 40 % byl pozorován u všech pacientů, kteří v kombinaci s inklisiranem užívali fenofibrát nebo ezetimib při intoleranci statinů. Inklisiran v monoterapii nevedl vždy k požadovanému poklesu LDL-C o > 40 % nutných pro pokračování úhrady léčby zdravotní pojišťovnou. Jednalo se o 3 pacientky, viz výše, u nichž nebyly v monoterapii dostatečně účinné ani PCSK9i. Monoterapie inklisiranem nebyla dostatečně účinná ani u dalších 3 pacientů s HeFH a u 1 pacienta s ASKVO. U dalších 6 pacientů došlo k poklesu LDL-C při terapii inklisiranem v monoterapii o > 40 %. Léčba byla ukončena u 7 pacientů – 1krát pro myalgie a současně neúčinnost (extrémní sportovec s HeFH netolerující pro myalgie veškerá dostupná hypolipidemika), 1krát pro nespolupráci, 2krát pro úmrtí pacienta bez souvislosti s podávanou medikací a 3krát pro neúčinnost. Závěr: Účinnost a snášenlivost inklisiranu při správné indikaci byla excelentní. V monoterapii nemusí být léčba vždy dostatečně účinná.

23 ÚS Platelet aggregation in hypercholesterolemic patients and the antiplatelet potential of flavonoid metabolite 4-methylcatechol

Mladěnka P1, Konečný L1, Carazo A1, Javorská L2, Matoušová K2, Kujovská Krčmová L2, Bláha M2, Blaha V2

1Faculty of Pharmacy in Hradec Králové, Charles University, Hradec Králové, Czech Republic
2University Hospital Hradec Králové, Czech Republic

Introduction: Many previous studies have shown that elevated cholesterol levels are associated with a more intense platelet reactivity. However, data in relation to current highly efficient hypolipidemic modalities are missing. Another issue is a relatively high level of resistance to common antiplatelet drugs. Hence, the development of novel active compounds is necessary; one possible candidate is the flavonoid metabolite: 4-metylcatechol (4-MC). Methods: In this study, all 15 patients suffering from familial hypercholesterolemia (FH) treated in University Hospital Hradec Králové were involved. Moreover, recruitment of non-familial hypercholesterolemic patients (nFH) is continuing. All patients as well as healthy controls gave their morning fasting blood; serum lipids were measured and platelet aggregation was assessed ex vivo in whole blood by impedance method. Results: Both apheresis and/or treatment with proprotein convertase subtilisin kexin 9 monoclonal antibodies (PCSK9Ab) decreased the level of serum cholesterol in FH below the values of age-matched non-cholesterolemic patients. Interestingly, such FH patients had lower responses to at least 4 from 7 tested platelet aggregation inducers and the effect correlated with serum lipids levels. In addition, the effect of 4-MC was more intense in FH than in healthy donors. Preliminary data with 29 nFH patients seems to confirm the strong antiplatelet effect of 4-MC, which has been more effective than the standard antiplatelet drug – acetylsalicylic acid. Conclusion: Based on these data, substantial lowering of serum lipids decreases platelet activity and this might lead to lowering the cardiovascular risks. 4-MC is a promising compound whose effects were confirmed also in hypercholesterolemic patients.

24 ÚS MI-883 jako nové experimentální hypolipidemikum působící na nukleární receptory

Pávek P1, Nencka R2, Dušek J1, Mejdrová I2

1Katedra farmakologie a toxikologie, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Univerzita Karlova
2Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd České republiky, Praha

Konstitutivní androstanový (NR1I3) a pregnanový X-receptor (PXR) jsou jaderné receptory podrodiny NR1I s překrývajícími se, ale i odlišnými funkcemi v regulaci genů zapojených do clearance xenobiotik, metabolizmu a homeostázy lipidů a žlučových kyselin. Podobně jako Liver X-receptor (LXR) se podílí na homeostáze cholesterolu. Ovlivnění těchto receptorů bylo navrženo jako potenciální intervence při hypercholesterolemii prostřednictvím kontroly metabolizmu cholesterolu a eliminace žlučových kyselin. Klinické údaje naopak naznačují, že aktivace PXR je spojena s hypercholesterolemií a steatózou jater. V této prezentaci popisujeme naše experimentální data s novými selektivními nebo duálními agonisty těchto receptorů. V experimentech na 2D a 3D lidských hepatocytech, na humanizovaných PXR/CAR myších za použití lipidomiky, metabolomiky žlučových kyselin a transkriptomiky jsme ukázali, že některé nové látky významně snižují plazmatický cholesterol u humanizovaných myší při dietě s vysokým obsahem tuku a cholesterolu. Sloučeniny mají komplexní účinek na metabolizmus cholesterolu a žlučových kyselin na úrovní syntézy cholesterolu, metabolizmu lipoproteinů, exkrece cholesterolu a žlučových kyselin z jater i ovlivněním enterohepatálního cyklu.

25 ÚS Velmi nízké hladiny cholesterolu a metabolizmus steroidních hormonů

Zlatohlávek L, Foglarová T, Becherová Beňová J

Centrum preventivní kardiologie, III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze

Úvod: Kardiovaskulární onemocnění jsou v České republice na předním místě v příčinách morbidity a mortality. Jedním z hlavních známých rizikových faktorů je hypercholesterolemie, jejíž cílové hodnoty jsou stále posouvány do nižších a nižších hladin. S tímto posunem k nízkým hodnotám LDL-cholesterolu (LDL-C) vyvstávají nejasné otázky, zda jsou tyto někdy i extrémně nízké hodnoty bezpečné, zejména ve vztahu k syntéze steroidních hormonů, pro které je cholesterol hlavním stavebním kamenem. Cíl: Cílem naší studie bylo dokázat, že i extrémně nízké naměřené hladiny LDL-C neovlivní jak bazální, tak „stresovou“ tvorbu steroidních hormonů. Soubor a metodika: Soubor tvořilo 30 pacientů Centra preventivní kardiologie Všeobecné fakultní nemocnice v Praze, jejichž hladiny LDL-C byly < 0,5 ± 0,3 mmol/l. Všem těmto pacientům je podávána kombinační terapie statiny, ezetimib, PCSK9i. U tohoto souboru pacientů byly stanoveny bazální hladiny steroidních hormonů a následně proveden synactenový test. Vedle steroidní hormonální osy byly také pozorovány hladiny gonadálních hormonů. Výsledky: Výsledky studie prokazují, že ani extrémně nízké hladiny LDL-C neovlivňují jak bazální sekreci steroidních hormonů, tak stimulované hladiny hormonů v synactenovém testu. Rovněž sledovaná gonadální osa nebyla narušena. Závěr: Závěrem této studie je, že i v případě razantního snižování LDL-C nedochází k narušení ani bazální sekrece steroidních hormonů ani pozátěžové. Extrémně nízké hladiny rovněž nemají vliv na tvorbu gonadálních hormonů.