#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Využitie fixnej kombinácie ramiprilu s rosuvastatínom pri manažmente lipitenzie: observačná štúdia


Use of a fixed combination of ramipril with rosuvastatin in the management of lipitension: an observational study

Introduction: Cardiovascular diseases (CVD) are the most common cause of morbidity as well as mortality. The name lipertension is a common designation for one of the most important risk factors for CVD, namely hypertension and dyslipidemia. The aim of this study was to investigate the achievement of target lipid and blood pressure values in patients with fixed combination of ramipril and rosuvastatin (Rosu+Ram), patients’ adherence to therapy, as well as the prevalence of adverse effects of statin therapy. Methods: In this observational study, we enrolled a total of 54 patients with stage I hypertension with fixed combination Rosu+Ram as standard controls in the cardiology outpatient clinic of Cardiocomp Ltd and 80 patients who had ACEi and statin therapy in a form other than polypill as controls. We compared the patients’ baseline lipid profile as well as the lipid profile after at least 3 months of antihypertensive and hypolipemic therapy. We determined the success of achieving target blood pressure values (% of readings in the target range, last week before follow-up, at least 2 readings per day), and patients also completed a questionnaire to determine adherence to therapy as well as subjective negative effects of statins. Results: In this study, we found that on average 70% of blood pressure values in Rosu+Ram patients were in the therapeutic range, while in the control group it was 57%. Mean blood pressure values were 127.4 ± 10.8 mm Hg vs 133 ± 9.7 mm Hg in Rosu+Ram (p = 0.021). Target LDL-cholesterol (LDL-C) values were achieved by 87% of the Rosu+Ram group (N = 47) and 52% of the control group (N = 42); mean LDL-C values were 2.1 ± 1.1 mmol/L in Rosu+Ram vs 2.6 ± 1.2 mmol/L in the control group (p = 0.02). Adherence to therapy was significantly higher in the Rosu+Ram group vs the statin-control group (92% vs 65%), and the prevalence of adverse events was significantly lower, as was their seve­rity, in the Rosu+Ram group vs the control group. Conclusion: Based on the results of this observational study, we hypothesize that the fixed combination of Rosu+Ram improves the achievement of target lipid as well as blood pressure values, improves adherence and reduces the prevalence of subjective adverse effects of statin therapy. 

Keywords:

achieving target values – hypercholesterolemia – hypertension – hypertension – lipertension – ramipril – rosuvastatin


Authors: Štefan Tóth 1,2,3;  Dominika Zábavská 4
Authors‘ workplace: SLOVACRIN, LF UPJŠ v Košiciach 1;  MEDIPARK, LF UPJŠ v Košiciach 2;  Kardiologická ambulancia, Kardiocomp s. r. o., Košice 3;  Katedra obchodného a hospodárskeho práva, Právnická fakulta, UPJŠ v Košisicach 4
Published in: AtheroRev 2023; 8(3): 165-171
Category: Clinical Studies

Overview

Úvod: Ochorenia kardiovaskulárneho systému sú najčastejšou príčinou morbidity ako aj mortality. Termín „lipertenzia“ predstavuje spoločné označenie jedných z najvýznamnejších rizikových faktorov KVO, a to hypertenzie a dyslipidémie. Cieľom tejto práce bolo odsledovať dosahovanie cieľových lipidových a tlakových hodnôt u pacientov liečených fixnou kombináciou rosuvastatínu a ramiprilu – (Rosu+Ram), adherencie pacientov k terapii, ako aj prevalencie nežiaducich účinkov statínovej terapie. Metódy: V tejto observačnej štúdii sme v rámci štandardných kontrol v kardiologickej ambulancii Kardiocomp s.r.o. zaradili celkovo 54 pacientov s hypertenziou 1. stupňa s fixnou kombináciou Rosu+Ram a ako kontrolnú skupinu 80 pacientov, ktorí mali v terapii ACE-inhibítor a statín v inej forme ako polypill. U pacientov sme porovnali vstupný lipidový profil ako aj lipidový profil aspoň po 3 mesiacoch užívania antihypertenzívnej a hypolipemickej terapie. Stanovili sme úspešnosť dosahovania cieľových hodnôt krvného tlaku (% nameraných hodnôt v cieľovom pásme, posledný týždeň pred kontrolou, minimálne 2 hodnoty denne) a pacienti taktiež vyplnili dotazník na zistenie adherencie k terapii ako aj subjektívnych negatívnych účinkov statínov. Výsledky: V tejto práci sme zistili, že u pacientov s Rosu+Ram bolo priemerne 70 % hodnôt krvného tlaku (TK) v terapeutickom pásme, kým v prípade kontrolnej skupiny to bolo 57 %. Priemerné hodnoty TK boli v Rosu+Ram 127,4 ± 10,8 mm Hg vs 133 ± 9,7 mm Hg (p = 0,021). Cieľové hodnoty LDL-cholesterolu (LDL-C) dosahovalo 87 % pacientov zo skupiny Rosu+Ram (N = 47), v kontrolnej 52 % (N = 42), priemerné hodnoty LDL-C boli 2,1 ± 1,1mmol/l v Rosu+Ram vs 2,6 ± 1,2 mmol/l (p = 0,02). Adherencia k terapii bola výrazne vyššia v skupine s Rosu+Ram oproti kontrolnej skupine – statínu (92 % vs 65 %), ako aj prevalencia nežiaducich účinkov bola výraznej nižšia ako aj ich intenzita v skupine Rosu+Ram oproti kontrolnej skupine. Záver: Na základe výsledkov tejto observačnej štúdie predpokladáme, že fixná kombinácia Rosu+Ram zlepšuje dosahovanie cieľových hodnôt lipidových, ako aj krvného tlaku, zlepšuje adherenciu a znižuje prevalenciu subjektívnych nežiaducich účinkov statínovej terapie.

Klíčová slova:

dosahovanie cieľových hodnôt – hypercholesterolémia – hypertenzia – lipertenzia – ramiprilu – rosuvastatín

Úvod

Aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenia (ASKVO) predstavujú najčastejšiu príčinu mortality ako aj morbidity. Na základe štatistických údajov ESC z roku 2021 predstavujú prípady mortality z kardiovaskulárnych príčin 45 % všetkých úmrtí u žien a 39 % u mužov [1].

V tomto kontexte nastáva výrazná diskrepancia medzi výrazným pokrokom v manažmente akútnych kardiovaskulárnych (KV) príhod a následným ambulantným manažmentom a dosahovaním cieľových ukazovateľov u pacientov v rámci sekundárnej prevencie. Podobná situácia avšak platí aj v primárnej prevencii, čo ponecháva pacientov vo zvýšenom KV riziku aj napriek ešte neexistujúcemu ASKVO.

Dva najsilnejšie rizikové faktory ASKVO, hypertenzia a dyslipidémia, patria medzi modifikovateľné rizikové faktory s najsilnejším vplyvom na rozvoj ASKVO. V našej predchádzajúcej štúdii sme na vzorke vyše 72 000 pacientov vo veľmi vysokom riziku zistili dosahovanie cieľových hodnôt LDL len u 2–3 % pacientov a takmer až 10 % z nich malo LDL > 5 mmol/l, čo signifikantne zvyšuje ich KV-riziko [2]. Dôvodov na slabé dosahovanie cieľových hodnôt LDL-cholesterolu (LDL-C) môže byť niekoľko. V prvom rade sú to obavy pacientov z nežiaducich účinkov statínovej terapie, niekedy aj obavy lekára, negatívna kampaň voči statínom, donedávna existujúce preskripčné obmedzenie u hypolipemickej terapii, zlá adherencia pacientov ako aj rezervy v edukácii pacientov. Nedávna zaslepená štúdia SAMSON (Self-Assessment Method for Statin Side-effects Or Nocebo) preukázala, že u pacientov, u ktorých bolo reiniciované podávanie placeba, prípadne statínu, nebol zaznamenaný signifikantný rozdiel v prevalencii nežiaducich účinkov statínovej terapie. Predpokladá sa, že až 90 % nežiaducich účinkov je na úrovni placebo/nocebo efektu [3].

Predpokladá sa, že až 30 % dospelej populácie na Slovensku má arteriálnu hypertenziu (AH) a z tohto počtu pacientov až 56 % nedosahuje cieľové hodnoty krvného tlaku (TK). Popritom je známe, že zníženie TK o 3,6/2,4 mm Hg znižuje výskyt KV-komplikácií, a to cievnej mozgovej príhody (CMP) o takmer 28 %, úmrtia na KVO o 25 %, koronárne príhody o 9 % a srdcového zlyhávania (SZ) o 20 % [4].

Výskyt rizikových faktorov je ojedinele izolovaný a prevalencia arteriálnej hypertenzie spolu s dyslipidémiou je taká častá, že sa začal používať termín ,,lipitenzia”. Na základe štúdie i-SEARCH je súčasný výskyt hypertenzie a dyslipid­émie až do úrovne 60 % podľa jednotlivých krajín [5].

Fixná kombinácia rosuvastatín + ramipril (Rosu+Ram) kombinuje priaznivý efekt ACE-inhibítora (ACEi) ramiprilu – okrem zníženia KV-rizika ovplyvnením AH aj redukcia príhod v podobe CMP, infarktu myokardu, pozitívny efekt u pacientov s diabetickou a nediabetickou nefropatiou a.i.), taktiež aj pozitívny efekt rosuvastatínu (pozitívny efekt na aterosklerotické postihnutie, endotelovú dysfunkciu, zápal/pokles hsCRP a.i.). Ich efekt je synergický a významne sa dopĺňajú a signifikantne znižujú KV-riziko [6].

Cieľom tejto štúdie bolo odsledovať dosahovanie cieľových lipidových a tlakových hodnôt u pacientov liečených fixnou kombináciou Rosu+Ram, mieru adherencie pacientov k terapii ako aj prevalencie nežiaducich účinkov statínovej terapie.

Metódy

Táto štúdia bola realizovaná ako observačná v časovom rozmedzí od marca 2023 do júla 2023 v kardiologickej ambulancii Kardiocomp s.r.o. v rámci bežných kardiologických vyšetrení. Pre zaradenie do štúdie museli pacienti užívať fixnú kombináciu Rosu+Ram aspoň 1 mesiac a mať AH 1. stupňa podľa klasifikácie ESC/EHS [4]. Pacienti s akútnou dekompenzáciou SZ a inými podobnými komorbiditami, ako aj pacienti vo veľmi vysokom KV-rizík, so známou nonkomplianciou k terapii, so známou statínovou intoleranciou ako aj pacienti s odmietavým stanoviskom k vyplneniu dotazníka adherencie a nežiaducich účinkov, pacienti vyžadujúci 3 skupiny antihypertenzív (okrem betablokátorov) boli vylúčení zo sledovania. Prítomná iná antihypertenzívna terapia (amlodipín, betablokátor, Ca-blokátor a.i.) ako aj inej hypolipemickej terapie (ezetimib, fenofibrát a.i.) okrem fixnej kombinácie Rosu+Ram nebola exklúznym kritériom. Ako kontrolná skupina bola zaradená náhodne vyselektovaná skupina pacientov z toho istého sledovaného, ktorí mali v terapii ACEi a statín v inej forme ako polypill a spĺňali hore uvedené inklúzne a exklúzne kritériá.

Hodnoty TK si pacienti pravidelne zaznamenávali aspoň 2-krát za deň. Pacienti boli následne analyzovaní individuálne na základe ich cieľových tlakových a lipidoch hodnôt. U pacientov bolo stanovené percentuálne dosahovanie cieľových hodnôt TK posledný týždeň pred kardiologickým vyšetrením. Odber krvi za účelom stanovenia lipidového profilu bol realizovaný v rámci bežných kontrolných odberov, nie nad rámec štandardného vyšetrenia a vzorky boli analyzované zmluvným laboratóriom. Hodnoty dosahovania cieľových hodnôt boli uvedené ako percento pacientov dosahujúcich cieľové hodnoty LDL-C, ako aj priemerná hodnota LDL-C v skupine Rosu+Ram vs kontrolnej skupine.

Na sledovanie prípadných nežiaducich účinkov vznikajúcich pri statínovej terapii sme využili nami vytvorený hodnotiaci dotazník popisovaný v našej predchádzajúcej publikácii [7]. Pacienti mali za úlohu pri kontrole označiť ich subjektívne ťažkosti. Sledovali sme výskyt svalovej bolesti, slabosti a kŕčov. Na sledovanie adherencie k terapii Rosu+Ram vs ACEi/statín sme doplnili do dotazníka otázky pravidelného užívania zmienenej terapie (pravidelne, niekedy vynechá, celkové vysadenie terapie). Hodnoty sme vyjadrili ako percentuálny počet pacientov.

Všetci pacienti boli vyšetrení v rámci štandardného kardiologického vyšetrenia. V tejto práci boli z etického hľadiska dodržané štandardné liečebné postupy, táto práca bola realizovaná ako observačná, založená na anonymnom spracovaní výsledkov štandardných vyšetrení po vyselektovaní pacientov kardiológom v databáze, spĺňajúcich inklúzne kritériá.

Štatistická analýza

Údaje, ktoré sme analyzovali v tejto štúdii, boli spracované a vyhodnotené pomocou SPSS verzie 20.0 pre Windows (IBM Corp, 2011. IBM SPSS, 20.0 Armonk,NY: IBM Corp.). Hodnoty pre každý parameter boli vyjadrené ako stredná hodnota (MEAN) so štandardnou odchýlkou (SD). Pre kategoriálne premenné sa použili absolútne a relatívne početnosti. Na porovnanie stredných hodnôt spojitých parametrov pre dve a viac skupín sa použila analýza rozptylu. Na porovnanie 2 kategoriálnych premenných sa použil χ-kvadrátový test. Na zistenie efektu liečby sa použil párový t-test porovnávajúci hodnoty parametrov. Hodnota p < 0,05 bola považovaná za štatisticky významnú.

Výsledky

Charakteristika súboru pacientov

Celkovo sme v období marec-júl 2023 vyselektovali 54 pacientov s fixnou kombináciou Rosu+Ram, ako kontrolná skupina bola zaradená skupina pacientov (N = 80), ktorí mali v terapii ACEi a statín v inej forme ako polypill. Priemerný vek sledovaného súboru bol v prípade skupiny Rosu+Ram 55,89 ± 11,78 roka, 54,7 % tvorili ženy, 46,3 % muži. Priemerný vek v kontrolnej skupine bol 60,13 ± 13,34 roka so zastúpením 52,5 % žien a 47,5 % mužov. V sledovanej vzorke pacientov nebol zistený signifikantný rozdiel v priemernom veku, ako ani v zastúpení mužov a žien (tab. 1).

Najčastejšie zastúpeným ACEi v kontrolnej skupine bol perindopril u 41 pacientov (s dávkou 4/5 mg u 31 pacientov, s dávkou 8/10 mg u 10 pacientov), ramipril u 25 pacientov (s dávkou 5 mg u 19 pacientov, s dávkou 10 mg u 4 pacientov a s dávkou 2,5 mg u 2 pacientov) a u 14 pacientov to bol trandalopril (s dávkou 4 mg u 9 pacientov, s dávkou 2 mg u 5 pacientov). Betablokátor malo 12 pacientov (22 %) v skupine Rosu+Ram, a to u 12 pacientov bisoprolol, kým v kontrolnej skupine malo 35 pacientov (43,8 %), a to u 29 pacientov bisoprolol a u 6 pacientov metoprolol.

Z dávok Rosu+Ram malo 32 pacientov dávku 20/5 mg (59,3 %), 17 pacientov dávku 20/10 mg (31,5 %) a 5 pacientov dávku 10/5 mg.

Priemerné hodnoty TK boli v skupine Rosu+Ram 127,4 ± 10,8 mm Hg, naproti tomu v kontrolnej skupine boli hodnoty TK 133 ± 9,7 mm Hg (p = 0,021), viď tab. 1. U pacientov s fixnou kombináciou Rosu+Ram sme zistili, že 70 % všetkých hodnôt TK bolo v rámci terapeutických cieľov, kým v prípade kontrolnej skupiny to bolo v prípade 57 % hodnôt (p = 0,00001), viď tab. 1.

Priemerné hodnoty LDL-C boli 2,1 ± 1,1 mmol/l v skupine Rosu+Ram, kým v kontrolnej skupine to bolo 2,6 ± 1,2 mmol/l (p = 0,0158), viď tab. 1. Cieľové hodnoty LDL-C dosahovalo 87 % Rosu+Ram skupiny (N = 47), v kontrolnej 52 % (N = 42), p = 0,00033, viď tab. 1.

Adherencia k terapii bola výrazne vyššia v skupine s Rosu+Ram oproti kontrolnej skupine. Pravidelné užívanie fixnej kombinácie Rosu+Ram udalo až 85 % pacientov, zatiaľ čo 15 % uviedlo, že niekedy neužije terapiu. V prípade kontrolnej skupiny uviedlo pravidelné užívanie ACEi podobne 90 % pacientov, avšak v prípade statínu len 66 % (p = 0,05), viď tab. 1.

Pravidelne užíva statín len 66 % pacientov, 25 % niekedy vynechá a 11 % pacientov vynechalo terapiu statínom.

V prípade nežiaducich účinkov terapie mali pacienti v skupine Rosu+Ram signifikantne nižšiu prevalenciu subjektívnych ťažkostí, a to myalgie (p = 0,03), únavy (p < 0,001). V prípade svalovej slabosti a kŕčov bola prevalencia v skupine Rosu+Ram nižšia ako v kontrolnej skupine, avšak nie štatisticky významne (tab. 2).

Table 1. Základné sledované parametre v skupine rosuvastatín + ramipril ako aj v kontrolnej skupine
Základné sledované parametre v skupine rosuvastatín + ramipril ako aj v kontrolnej skupine

Table 2. Prevalencia (%) najčastejších nežiaducich účinkov statínovej terapie
Prevalencia (%) najčastejších nežiaducich účinkov statínovej terapie

 

Diskusia

Koncept polypill alebo taktiež nazývanej aj ako fixnej kombinácie liekov bol navrhnutý už v roku 2003 na zníženie KV-rizika v často citovanom článku Walda a Lawa, 2003 [8]. Autori tohto článku navrhli radikálnu kombináciu polypill pozostávajúcich až zo 6 liekov (aspirín, statín, betablokátor, ACEi, diuretikum a kyselina listová). Autori predpokladali, že táto kombinácia by mohla viesť k zníženiu prevalencie KVO až o 80 %. Menej drastické kombinácie sa už všeobecne dostali do klinickej praxe a fixné kombinácie tvoria základ aj odporučení ESC/EHS na manažment hypertenzie [4].

V tejto našej observačnej práci sme mali za cieľ zistiť vplyv fixnej kombinácie rosuvastatínu + ramiprilu u pacientov s lipertenziou na dosahovanie cieľových hodnôt TK, lipidových parametrov, na adherenciu pacientov k tejto terapii ako aj výskyt nežiaducich účinkov statínovej terapie.

Koncept, z ktorého vychádza termín „lipertenzia“, je vyjadrením skutočnosti, že rizikové faktory KVO – hypertenzia a dyslipidémia (DLP) sa zriedkavo vyskytujú izolovane, čo je všeobecne známe [6]. Podľa štúdie i-SEARCH [5], sledujúcej 17 092 pacientov v 26 zahrnutých krajinách, až 40–60 % pacientov malo spoločný výskyt týchto rizikových faktorov. Podobné výsledky o súčasnom výskyte AH a DLP popísala štúdia PAMELA (Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni) [10], ako aj štúdia autorov Thomas et al (2002) [11], ktorí popísali na súbore 108 859 pacientov zistenie, že u mužov hypertonikov bol výskyt hyperlipid­émie (HLP) až 70 % a v porovnaní so vzorkou nehypertonikov bola prevalencia až 2-násobne vyššia, kým u žien to bolo až na úrovni 3-násobne vyššej prevalencie. Údaje zo Slovenska a Česka sú podobné. Štúdia post-MONICA (Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Dis­ease) z Českej republiky preukázala výskyt AH až u 52 % pacientov vo veku 40–65 rokov a súčasný výskyt AH a DLP až z 30 % pacientov [12].

V našej observačnej práci sme celkovo zaradili 134 pacientov s AH 1. stupňa so súčasným výskytom AH a HLP, z ktorých malo v terapii Rosu+Ram 54 pacientov a 80 pacientov s terapiou inou ako polypill, statín + ACEi. Nakoľko sa jedná o pilotnú štúdiu, pre zníženie vplyvu ďalších faktorov ako je ICHS, SZ, resp. AH vyžadujúca si 3 a viac kombinácií antihypertenzív, sme túto skupinu pacientov nezaradili do štúdie. Sledovali sme dosahovanie cieľových hodnôt tlaku, LDL-C, adherenciu pacientov ako aj nežiaduce účinky statínovej terapie, čo sú najčastejšie problémy pri manažmente pacientov s lipertenziou.

Celkovo sme v našej ambulancii pri dávkovaní pacientov volili dávku Rosu+Ram s vyššou dávkou rosuvastatínu, nakoľko platí, že čím nižšie hladiny LDL-C sa dosiahnu, tým nižšie je KV-riziko, a preto sme sa snažili už v prvom kroku vytitrovať vyššiu dávku statínu, ktorú by sme v prípade nežiaducich účinkov statínovej terapie znížili, k čomu sme nemuseli pristúpiť ani u jedného pacienta. U ramiprilu sme volili väčšinou dávku 5 mg, nakoľko u pacientov s AH 1. stupňa sme vedeli už pri 1. titrácii terapie dosiahnuť cieľové hodnoty TK, prípadne u polymorbídnejších pacientov na hranici AH 1. a 2. stupňa sme volili dávku 10 mg.

Viac ako dve tretiny dospelých vo veku nad 65 rokov majú hypertenziu, čo prispieva k odhadovaným 7,7–10,4 miliónom úmrtí ročne na celom svete [4]. Liečba vysokého TK môže toto riziko znížiť, no menej ako polovica pacientov liečených na hypertenziu dosahuje cieľové hodnoty TK. Nekontrolovaná hypertenzia je spojená s množstvom dlhodobých následkov, medzi ktoré patrí ICHS, CMP, SZ, KVO a smrť, ako aj demencia, funkčné a štrukturálne poškodenie orgánov alebo ochorenie obličiek. Znížením TK u pacientov s hypertenziou sa významne znižujú riziká veľkých fatálnych a nefatálnych srdcových príhod, je to aj prípad CMP, diabetickej alebo nediabetickej nefropatie a tiež kognitívnej dysfunkcie, ako uvádzajú komplexné systematické prehľady založené na veľkom počte štúdií [9]. Veľké klinické štúdie EUROASPIRE zistili, že kontrola rizikových faktorov u pacientov s vysokým rizikom KVO je nedostatočná, pričom iba 28–35 % dosahuje odporúčané hodnoty TK a len 28–37 % cieľové hodnoty LDL-C [20]. Ohľadom hypertenzie sa predpokladá, že až 30 % dospelej populácie na Slovensku má AH a až 56 % tohto počtu pacientov nedosahuje cieľové hodnoty TK, čo týchto pacientov ponecháva vo zvýšenom KV-riziku.

V našej štúdii sme zistili, že u pacientov s fixnou kombináciou Rosu+Ram bolo priemerne 70 % hodnôt TK v terapeutickom pásme, kým v prípade kontrolnej skupiny to bolo len 57 %, čo koreluje s hodnotami, ktoré sú popisované v predchádzajúcej štúdii. Keď sme porovnávali priemerné hodnoty TK, hodnoty boli v skupine s Rosu+Ram signifikantne nižšie ako v kontrolnej skupine. Toto zistenie môže súvisieť s lepšou adherenciou pacientov, prípadne s lepšou farmakokinetikou a farmakodynamikou ramiprilu.

Medicína dôkazov (EBM) preukázala, že ramipril má okrem antihypertenzívneho účinku aj významný účinok v primárnej ako aj sekundárnej prevencii CMP ako aj IM. Tieto zistenia boli popísané už v štúdii CARE [13]. Okrem toho štúdia HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluationa) zistila signifikantné zníženie až o 21 % endpointov ako sú nefatálny IM, CMP a mortalita z KV-príčin [14]. Okrem toho má ramipril pozitívny efekt u pacientov po IM, SZ ako aj pacientov s diabetickou aj nediabetickou nefropatiou [15,17,18,6].

Ohľadom manažmentu dyslipidémii bolo realizované množstvo štúdií, ktoré hodnotili mieru dosahovania cieľových úrovní na základe odporúčaní [2]. Väčšina štúdií sa zamerala na pacientov s veľmi vysokým a vysokým KV-rizikom. Veľké štúdie ako EUROASPIRE [19], jej pokračovania ako EUROASPIRE IV [20], EUROASPIRE V [21], EPHEUS (Eplerenone Post–Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) [22], štúdie DYSIS (Dyslipidemia International Study) [23], popísali dosahovanie cieľových hodnôt LDL-C len u niečo medzi 9–40 % pacientov vo veľmi vysokom KV-riziku. V nedávnej nemeckej kohorte pacientov s ASKVO to bolo dokonca len 8,5 % [24]. Štúdia Da VINCI [25] popísala úspešnosť dosahovania cieľových hodnôt LDL-C a najpoužívanejšie hypolipemiká. Išlo o prierezovú observačnú štúdiu realizovanú v 18 krajinách vrátane Slovenska s pacientmi podstupujúcimi hypolipemickú liečbu v rámci primárnej alebo sekundárnej prevencie. Len asi polovica (54 %) všetkých pacientov dosiahla cieľové hodnoty na základe odporúčaní primárnej prevencie z roku 2016. U pacientov s ASKVO to bolo len 30 %. Pri aplikácii odporúčaní z roku 2019 len jedna tretina (33 %) pacientov v primárnej prevencii a len 18 % s ASKVO dosiahla cieľové hodnoty, kým väčšina pacientov mala statín strednej intenzity. V našej štúdii SlovakLipid sme popísali slabé dosahovanie cieľových hodnôt LDL-C v skupine pacientov s veľmi vysokým KV-rizikom, ktoré bolo na úrovni 5–9 % v jednotlivých skupinách na základe odporúčaní z roku 2016 a len na úrovni 2–3 % na základe nedávnych odporúčaní. Táto naša publikácia zdôraznila potrebu lepšej titrácie hypolipemickej na dosahovanie cieľových hodnôt LDL-C [2].

Väčšina lekárov sa prikláňa pri indikácii hypolipemickej terapie najčastejšie k terapii atorvastatínom. Avšak existujú nespočetné štúdie popisujúce výrazný efekt rosuvastatínu na mortalitu z KV-príčin a sledované cieľové ukazovatele. Medicína dôkazov (EBM) popisuje účinok rosuvastatínu na mnohé cieľové ukazovatele až v 20 klinických štúdiách, z ktorých najznámejšie sú STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels comparedAcross doses to Rosuvastatin), MERCURY (Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin Therapy) I a II, ANDROMEDA a celkovo práce integrované do programu GALAXY [6]. Dôležitá je aj štúdia JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention), ktorá sa preslávila poznatkom, že podávanie rosuvastatínu vedie k zníženiu hsCRP a zápalovej reakcii u sledovaných pacientov, čo prispelo k popisu dôležitých pleiotropných účinkov statínov [26]. V prípade podávania rosuvastatínu sú dávky ekvivalentné 2-násobným dávkam atorvastatínu pri znížení hladín LDL-C. Oproti atorvastatínu je rosuvastatín metabolizovaný len v 10 % v pečeni (CYP 2C9), a tak sa predpokladá, že môže byť lepšou alternatívou v prípade obávanej interakcie s inými liekmi u pacienta (antibiotiká, NSAID, PAD a.i.) [27].

V tejto observačnej práci sme sledovali oproti štúdii SlovakLipid [2] dosahovanie cieľových hodnôt u pacientov bez veľmi vysokého KV-rizika. Zistili sme, že cieľové hodnoty LDL-C dosahovalo 71 % pacientov v skupine s podávaním Rosu+Ram, kým v kontrolnej skupine to bolo len 52 %. Tieto výsledky a to hlavne v kontrolnej skupine sú podobné výsledkom štúdie DA-VINCI CEE pre centrálnu a východnú Európu, v ktorej v ramene s primárnou prevenciou bolo dosiahnuté cieľových hodnôt u 33 % pacientov vs 52 % v našej štúdii. Predpokladáme, že nakoľko je naša ambulancia viac zameraná na preventívnu kardiológiu, lepšia edukácia pacientov môže vysvetľovať lepšiu adherenciu k terapii a lepšie dosahovanie cieľových hodnôt [28]. Adherencia k statínovej terapii je nízka. Aj v klinických štúdiách sú miery adherencie suboptimálne, s mierou 5 rokov prerušenia liečby 33 % a 18 % v štúdiách primárnej a sekundárnej prevencie [29]. Vo väčšine pozorovacích štúdií bola dlhodobá terapia a jej dodržiavanie statínmi nízka s približne 50 % adherenciou po 6 mesiacoch a 25 % dodržiavaním po 1 roku [33].

V predchádzajúcich štúdiách autori hlásili väčšiu adherenciu u pacientov, ktorých statíny predpísal ich poskytovateľ primárnej starostlivosti. Kardiológ, bez ohľadu na stav preskripcie u lekára primárneho kontaktu, bol tiež spojený s väčšou adherenciou. Faktory systému zdravotnej starostlivosti súvisiace so zvýšenou adherenciou zahŕňajú nižšie náklady a doplatky na zaobstaranie terapie v rámci zdravotného poistenia. Autori predchádzajúcich štúdií uviedli zmiešané charakteristiky pacientov s nízkou adherenciou, vrátane veku (mladších a starších dospelých), komorbidít a vedľajších účinkov [33]).

V našej observačnej práci bola adherencia k terapii výrazne vyššia v skupine s Rosu+Ram oproti kontrolnej skupine – statínu (85 % vs 66 %) ako aj prevalencia nežiaducich účinkov bola výraznej nižšia v skupine Rosu+Ram oproti kontrolnej skupine, čo môže vysvetľovať subjektivitu väčšiny nežiaducich účinkov popisovanú už v zmienenej štúdii SAMSON [3].

Možné vysvetlenie lepšej adherencie k terapii podáva teória polypill a tá hlavne platí v prípade podávania statínu ešte radikálnejšie, nakoľko vynechanie kombinácie Rosu+Ram má priamy citeľný efekt u pacienta v podobe vyšších hodnôt TK, respektíve symptomatológie hypertenzie, kým samotné vynechanie statínu nevedie k citeľnému krátkodobému rozdielu len z hľadiska laboratórnych parametrov. A tak v prípade Rosu+Ram je hypolipemikum pravdepodobne „chránené“ antihypertenzívnou terapiou, ku ktorej má pacient vyššiu adherenciu, čo môžeme pozorovať v našej štúdii pravidelným užívaním ACEi až v prípade 90 % pacientov. Pozitívny účinok využitia polypill stratégie boli dokumentované v mnohých štúdiách rôznym počtom zložiek, z ktorých väčšina bola licencovaná v Ázii [31]. Nedávna štúdia VULCANO preukázala noninferioritu kombinácie polypill statín, ACEi, ramipril oproti monoterapii a signifikantný efekt na zníženie LDL-C. Okrem toho post-hoc analýza v kohorte subjektov s preukázaným KVO preukázala zlepšenie celkového lipidového profilu vrátane markerov indikujúcich aterogénnu dyslipidémiu [32]. Tieto zlepšené výsledky sa čiastočne pripisujú lepšej adherencii a perzistencii u pacientov, ktorí boli liečení polypill v porovnaní s pacientmi s rovnakou voľnou kombináciou alebo konvenčnou liečbou [32], čo bolo podobné v našej pilotnej štúdii.

Záver

Na základe výsledkov tejto observačnej práce predpokladáme, že fixná kombinácia rosuvastatínu a ramiprilom zlepšuje dosahovanie cieľových hodnôt či už lipidových ako aj tlakových, zlepšuje adherenciu pacientov k terapii, znižuje prevalenciu a závažnosť nežiaducich účinkov statínovej terapie. Nakoľko sa jedná o pilotnú prácu, ktorá má limitácie vo veľkosti vzorky ako aj štatistickej sile, predpokladáme prínos ďalších väčších štúdií, ktoré by odsledovali komplexnejší efekt kombinovanej terapie u širšej skupiny pacientov ako aj vplyv ďalšej antihypertenzívnej terapie na samotnú adherenciou.

 

doc. MUDr. Štefan Tóth, MBA, PhD., FESC | stefan.toth@upjs.sk | www.upjs.sk

Doručeno do redakce | Doručené do redakcie | Received 21. 8. 2023
Přijato po recenzi | Prijaté po recenzii | Accepted 4. 9. 2023


Sources

Vardas P, Townsend N, Torbica A et al. European Society of Cardiology: cardiovascular disease statistics 2021. Eur Heart J 2022; 43(8): 716–799. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehab892>.
Tóth Š, Pella D. Ako sme na tom s dosahovaním cieľových hladín LDL cholesterolu na Slovensku u vysoko-rizikovej populácie? AtheroRev 2022; 7(2): 110–115.
Howard JP, Wood FA, Finegold JA et al. Side effect patterns in a crossover trial of statin, placebo, and no treatment. J Am Coll Cardiol 2021; 78(12): 1210–1222. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2021.07.022>.
Williams B, Mancia G, Spiering W et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH). Eur Heart J 2018; 39(33): 3021–3104. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehy339>. Erratum in Corrigendum to: 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2019; 40(5): 475. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehy686>.
Thoenes M, Bramlage P, Zhong S et al. Hypertension control and cardiometabolic risk: a regional perspective. Cardiol Res Pract 2012; 2012: 925046. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1155/2012/925046>.
Čaprnda M, Kromka P, Tomášik J et al. Lipitenzia: nové možnosti kombinovanej liečby. AtheroRev 2023; 8(1): 25–31.
Tóth Š, Šajty M, Pekárová T et al. Addition of omega-3 fatty acid and coenzyme Q10 to statin therapy in patients with combined dyslipidemia. J Basic Clin Physiol Pharmacol 2017; 28(4): 327–336. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1515/jbcpp-2016–0149>.
Wald NJ, Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ 2003; 326(7404): 1419. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.oeg/10.1136/bmj.326.7404.1419>. Erratum in BMJ 2003; 327(7415): 586. BMJ 2006; 60(9): 823.
Visseren FL, Mach F, Smulders YM et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2021; 42(34): 3227–3337. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehab484>.
Mancia G, Facchetti R, Bombelli M et al. Relationship of office, home, and ambulatory blood pressure to blood glucose and lipid variables in the PAMELA population. Hypertension 2005; 45(6): 1072–1077. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/01.HYP.0000165672.69176.ed>.
Thomas F, Bean K, Guize L et al. Combined effects of systolic blood pressure and serum cholesterol on cardiovascular mortality in young (<55 years) men and women. Eur Heart J 2002; 23(7): 528–535. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1053/euhj.2001.2888>.
Wohlfahrt P, Krajčoviechová A, Bruthans J et al. Hypertension and hypercholesterolemia in the Czech population. Vnitr Lek 2016; 62(11): 863–867.
Kaplan NM, Sproul LE, Mulcahy WS. Large prospective study of ramipril in patients with hypertension. CARE Investigators. Clin Ther 1993; 15(5): 810–818.
Yusuf S, Sleight P, Pogue J et al. [Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators]. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342(3): 145–153. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.oeg/10.1056/NEJM200001203420301>.
[Investigators HOPEHS Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators]. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet 2000; 355(9200): 253–259. Erratum in Lancet 2000; 356(9232): 860.
[Gisen Group]. Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. The GISEN Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia). Lancet 1997; 349(9069): 1857–1863.
Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myo-cardial infarction with clinical evidence of heart failure. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Lancet 1993; 342(8875): 821–828.
Hall AS, Murray GD, Ball SG. Follow-up study of patients randomly allo- cated ramipril or placebo for heart failure after acute myocardial infarction: AIRE Extension (AIREX) Study. Acute Infarction Ramipril Efficacy. Lancet 1997; 349(9064): 1493–1497. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/s0140–6736(97)04442–5>.
Kotseva K, Wood D, De Backer G et al. [EUROASPIRE Study Group]. Cardiovascular prevention guidelines in daily practice: a comparison of EUROASPIRE I, II, and III surveys in eight European countries. Lancet 2009; 373(9667): 929–940. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(09)60330–5>.
Kotseva K, Wood D, De Bacquer D et al. [EUROASPIRE Investigators]. EUROASPIRE IV: A European Society of Cardiology survey on the lifestyle, risk factor and therapeutic management of coronary patients from 24 European countries. Eur J Prev Cardiol 2016; 23(6): 636–648. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1177/2047487315569401>.
De Backer G, Jankowski P, Kotseva, K et al. Management of dyslipidaemia in patients with coronary heart disease: results from the ESC-EORP EUROASPIRE V survey in 27 countries. Atherosclerosis 2019; 285: 135–146. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2019.03.014>.
Mert GÖ, Başaran Ö, Mert KU et al. The reasons of poor lipid target attainment for secondary prevention in real life practice: Results from EPHESUS. International Journal of Clinical Practice 2019; 73(9): 1–9. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/ijcp.13358>.
Gitt AK, Drexel H, Feely J et al. Persistent lipid abnormalities in statin-treated patients and predictors of LDL-cholesterol goal achievement in clinical practice in Europe and Canada. Eur J Prev Cardiol 2012; 19(2): 221–230. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1177/1741826711400545>.
März W, Dippel FW, Theobald K et al. Utilization of lipid-modifying therapy and low-density lipoprotein cholesterol goal attainment in patients at high and very-high cardiovascular risk: real-world evidence from Germany. Atherosclerosis 2018; 268: 99–107. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.lorg/10.1016/j.atherosclerosis.2017.11.020>.
Ray KK, Molemans B, Schoonen WM et al. [DA VINCI study]. EU-Wi de Cross-Section al Observation al Study of Lipid-Modifying Therapy Use in Secondary and Primary Care: the DA VINCI study. Eur J Prev Cardiol 2021; 28(11): 1279–1289. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/eurjpc/zwaa047>.
Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al. Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial. Lancet 2009; 373(9670):1175–1182. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(09)60447–5>.
Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003; 326(7404): 1423. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/bmj.326.7404.1423>.
Vrablik M, Seifert B Parkhomenko A et al. Lipid-lowering therapy use in primary and secondary care in Central and Eastern Europe: DA VINCI observational study. Atherosclerosis 2021; 334: 66–75. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2021.08.035>.
Sonel AF, Good CB, Mulgund J et al. Racial variations in treatment and outcomes of black and white patients with high-risk non–ST-elevation acute coronary syndromes: insights from CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes With Early Implementation of the ACC/AHA Guidelines?). Circulation 2005; 111(10): 1225–1232. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/01.CIR.0000157732.03358.64>.
Tóth Š. Praktický sprievodca k hypolipemickej terapii. Vysokoškolský učebný text. Univerzita Pavla Jozefa Šafárika v Košiciach – Vydavateľstvo ŠafárikPress: Košice 2022. ISBN 978–80–574–0086–8. Dostupné z WWW: <https://unibook.upjs.sk/img/cms/2022/lf/prakticky-sprievodca-hypolipemickej-terapii.pdf>.
Hasani-Ranjbar S, Ejtahed HS. Statins alone or polypill for primary prevention of cardiovascular diseases. J Diabetes Metab Disord 2016; 15: 55. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1186/s40200–016–0280–4>.
Mostaza, J.M., Suárez-Fernández, C., Cosín-Sales, J et al. [VULCANO investigators]. Safety and efficacy of a cardiovascular polypill in people at high and very high risk without a previous cardiovascular event: the international VULCANO randomised clinical trial. BMC Cardiovasc Disord 2022; 22(1): 560. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1186/s12872–022–03013-w>.
Tóth Š. Praktický sprievodca k hypolipemickej terapii. ŠafárikPress: Košice 2022. ISBN 978-80-574-0086-8 (e-publikácia).

Labels
Angiology Diabetology Internal medicine Cardiology General practitioner for adults
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#