Reziduálne zápalové kardiovaskulárne riziko – diagnostická i terapeutická výzva

Overview

Ischemická choroba srdca (ICHS) je najčastejším ochorením z hľadiska najvyššej mortality a morbidity medzi ochoreniami vo svete. Snažíme sa zabezpečiť prevenciu ICHS modifikáciou životného štýlu pacienta a liečbou tradičných kardiovaskulárnych (KV) rizikových faktorov. To však už dnes nestačí. Vaskulárna inflamácia sa dnes javí byť novým kritickým faktorom vývoja aterosklerotického plaku, ale prispieva aj k jeho nestabilite. Dnes máme k dispozícii viaceré nové diagnostické možnosti ako preukázať prítomnosť vaskulárneho zápalu: pomocou sérových hladín hsCRP, pomocou PET/CT a PET/MR zobrazovacích vyšetrení, pomocou CT koronárneho kalciového skóre alebo pomocou CT FAI indexu (zisťuje zmeny v charakteristikách parivaskulárneho tukového tkaniva v okolí koronárnych artérií). Pokiaľ preukážeme prítomnosť vaskulárnej inflamácie v koronárnych artériách, tak by sme mali siahať po protizápalovej liečbe (kolchicínom, kanakinumabom), keďže sú dôkazy o zlepšení prognózy KV-pacientov.

Klíčová slova:

kardiovaskulárne príhody – protizápalová liečba – reziduálne zápalové vaskulárne riziko

Úvod

Ischemická choroba srdca (ICHS) je naďalej vedúcou príčinou mortality a morbidity vo svete, v Európe, ale i u nás [1]. Dnes sa v tejto oblasti prevencie ICHS sústreďujeme obvykle na modifikáciu životného štýlu (občanov v primárnej a pacientov v sekundárnej kardiovaskulárnej prevencii) a na optimálnu kontrolu známych tradičných kardiovaskulárnych (KV) rizikových faktorov [2–4]. Ale dnes už to nestačí. Stagnujeme, a preto treba hľadať východiská. Mohlo by tak byť pri identifikácii „vulnerabilných“ pacientov, ktorí by mohli profitovať z novších liečebných prístupov zameraných proti prítomnosti „vaskulárnej inflamácie“, s cieľom zlepšenia ich prognózy. Veď ateroskleróza je i zápalovým KV-ochorením [5]!

Vaskulárny zápal sa dnes javí byť kritickým faktorom nielen vývoja aterosklerotického plaku, ale je i faktorom jeho nestability, t.j. ruptúry plaku [5]. Nedávno publikovaná štúdia CANTOS jasne preukázala, že potlačenie systémovej inflamácie pomocou inhibítora interleukinu 1 beta (IL1beta) – kanakinumabom významne redukuje riziko výskytu veľkých KV-príhod [6]. Do popredia záujmu sa tak dostáva tzv. reziduálne prozápalové riziko pacienta, ktoré odhaľuje KV-rizikovú osobu, ktorá by bola indikovaná k protizápalovej liečbe s cieľom zlepšenia jej prognózy.

Prítomnosť reziduálneho prozápalového rizika možno kvantifikovať meraním prozápalových biomarkerov v cirkulácii (využíva sa tu obvykle sérová hladina vysoko senzitívneho CRP (hsCRP) alebo priamym zobrazením vaskulárneho zápalu (pomocou vyšetrenia PET/CT), pričom biomarkery tu majú nízku špecificitu pre detekciu vaskulárneho zápalu a PET/CT je zase ekonomicky drahým vyšetrením, indikovaným a vykonateľným len v špeciálnych zariadeniach. Do úvahy preto prichádza dnes aj analýza tzv. koronárneho kalciového skóre pomocou CT, ktoré sa využíva u osôb v nízkom a strednom KV-riziku, avšak tiež nie je dostupným vyšetrením v každom regióne. Ale prichádzajú ďalšie a novšie zobrazovacie prístupy, napr. hodnotenie prítomnosti perivaskulárneho tukového tkaniva koronárnych artérií pomocou CT-koronárnej angiografie, ktoré je však zatiaľ tiež pomerne nedostupným vyšetrením [7,8].

Zápalová patogenéza vaskulárneho ochorenia

Medzi imunitným systémom a aterogenézou jestvujú prepojenia [5], pričom postupne získavame o týchto procesoch podrobnejšie znalosti. Imunitné (rezidenčné) bunky môžu byť aktivované nešpecifickým spôsobom viacerými patogénmi (je to vlastne prvá obranná vrodená imunita) a následne sa objavia ďalšie deje – nárast počtu makrofágov, aktivácia mastocytov, neutrofilov aj komplementovej kaskády [9]. Významnú úlohu tu zohrávajú cytokíny, ktoré regulujú komplexnú komunikáciu medzi bunkami imunitného systému a cievnymi štruktúrami. Cytokíny sa delia do viacerých tried, patria sem interleukíny, tumor nekrotizujúce faktory, interferóny, faktory stimulujúce kolónie, transformačné rastové faktory, ako i chemokíny. Ateroskleróza predstavuje chronické zápalové ochorenie vyvolané v dôsledku synergického efektu mnohých KV-rizikových faktorov, ako sú diabetes, hypertenzia, dyslipidémia, obezita, ale aj iných stavov, ako sú napr. periodontitída, gingivitída či iné infekcie [10]. Široko uznávaným konceptom rozvoja ochorenia je subendoteliálna retencia lipoproteínov a bunkových zápalových zložiek, pričom významným je stav systémového nízkeho (low-grade) zápalu, ktorý asociuje s aktivitou imunitného systému. Táto chronická nízka inflamácia sa odlišuje od ťažkej chronickej inflamácie u autoimunitných stavov (psoriáza, reumatoidná artritída a pod) a tiež od akútnej inflamácie pri systémovej infekcii či sepse, ktoré sú menej relevantnými zápalovými stavmi pre podporu aterogenézy.

Aterosklerotický plak s vývojom nestability – zápal s následnou ruptúrou plaku

Zápal „nízkej aktivity“ spôsobuje endotelovú dysfunkciu a stratu dostupnosti NO, a preto dochádza k expresii adhezívnych molekúl a selektínov na endotelových bunkách, ktoré k sebe vábia leukocyty, aby následne prenikali do intimy artérií [11]. Prozápalové mediátory podporujú produkciu voľných kyslíkových radikálov, ktoré oxidujú LDL-cholesterolové (LDL-C) častice v subendotelovom priestore. Oxidované LDL-C-častice pohlcujú makrofágy, a tým sa menia na penové bunky – tak vzniká plak [11]. Aktivované T-lymfocyty a hladkosvalové bunky sa k procesu pridávajú, t. j. proliferujú a migrujú tiež do intimy s následnou progresiou plaku. Nadmerná zápalová aktivita a degradácia extracelulárnej matrix pomocou matrixových metaloproteináz spôsobuje remodeláciu plaku s destabilizáciou jeho fibrotickej čiapky, preto vzniká často ruptúra plaku, následne koronárna trombóza a vznik akútneho koronárneho syndrómu (AKS) [5,11]. Možno konštatovať, že štrukturálne zmeny extracelulárneho matrixu (ECM) nemalou mierou ovplyvňujú proces vzniku aterosklerotických plakov, a tak prispievajú ku regulácii vzniku a rozvoja aterosklerózy. Degradácia proteínov ECM zápalom vyvolanou aktiváciou matrixových metaloproteináz vedie ku prestavbe vaskulárnej steny uľahčujúcej ukladanie plakov, pričom najnebezpečnejšie, nestabilné plaky sú charakteristické poškodenou alebo zúženou fibrotickou čiapkou, kalcifikáciou a prítomnosťou nekrotického jadra, neovaskularizáciou a krvácaním [12].

Perivaskulárne tukové tkanivo a zápal v plaku

Dosiaľ získané poznatky svedčia pre skutočnosť, že perivaskulárne tukové tkanivo (PVTT) tvorí a secernuje prozápalové cytokíny, ktoré difundujú do susednej vaskulárnej steny a parakrinne podporujú aterogenézu [13]. Platí však i opačný signálny proces, keď poškodenie koronárnej artérie (napr. pri katetrizácii) vyvoláva proinflamačné deje v PVTT, najskôr prostredníctvom aktivácie TNFalfa [13]. Takaoka et al [14] preukázali, že proinflamačné molekuly ako IL6 a TNFalfa, uvoľňované zo zápalovo alterovanej artérie, difundujú do perivaskulárneho prostredia, v ktorom indikujú lipolýzu a potláčajú adipogenézu – ide tu o vznik „lokálnej tukovej kachexie“ (tukového tkaniva v PVTT) ako reakcia na vzniknutú vaskulárnu inflamáciu. Takže vzájomné prepojenia medzi vaskulárnym zápalom a stavom PVTT sú obojstranné [15,16].

Noninvazívna diagnostika koronárneho zápalu

Cirkulujúce markery zápalu

Pre kvantifikáciu reziduálneho prozápalového KV-rizika sa využíva stanovenie sérových hladín viacerých mediátorov, ako hsCRP, IL6, IL1beta a ďalšie mediátory [6,17,18]. Biomarkery hsCRP a IL6 nezávisle asociujú s výskytom KV-príhod, pričom relatívne riziko (RR) pre hsCRP je 1,2 a RR pre IL6 je 1,6. Bohužiaľ tieto biomarkery majú len miernu prediktívnu hodnotu v klinickej praxi [19]. Na základe stanovenia sérovej hladiny hsCRP sa odhaduje, že až 60 % osôb v sekundárnej KV-prevencii má vysoké reziduálne prozápalové riziko [18].

Črevná mikrobiota asi tiež zasahuje do patogenézy vývoja aterosklerózy, indukuje systémový zápal prostredníctvom mikrobiálnej kolonizácie alebo uvoľňovania aktívnych prozápalových metabolitov do plazmy [20]. A tieto metabolity by mohli tiež aktivovať PVTT, ale aj vaskulárnu (teda i koronárnu) inflamáciu. Zatiaľ do praxe ešte neprenikli biomarkery zápalu z črevnej mikrobioty.

Zobrazovacie prístupy

Sem patria PET/CT a PET/MR zobrazovacie prístupy – najčastejšie využívajú rádiofarmakum 18FDG (deoxyglukóza značená radioaktívnym fluórom 18), ktorú zachytávajú metabolicky aktívne bunky (ako makrofágy), a to dovoľuje identifikovať zápalom zasiahnutú časť ľudskej arteriálnej steny (karotídu či aortu – zatiaľ sa to však ešte nedarí u koronárnych artérií) [21]. Asociácia vaskulárneho zápalu zatiaľ tiež málo asociuje s budúcimi KV-príhodami [22].

Iné izotopy: 18F-NaF alebo Gallium 68 majú lepšiu špecificitu pre koronárny zápal (osobitne v prípadoch prítomnosti ruptúry plaku), avšak predikcia pre KV-príhody zatiaľ ani v týchto prípadoch nebola prešetrená. Sú aj ďalšie izotopy, ale zatiaľ sú to finančne nákladné vyšetrenia s obmedzeným klinickým využitím.

Novým prístupom medzi zobrazovacími prístupmi je CT-detekcia zmien (vyjadrená indexom) v perivaskulárnom tukovom tkanive (tzv. index pFAI, t.j. perivascular Fat Attenuation Index). Vaskulárny zápal, uvoľňujúci TNFalfa a IL6 z buniek, dráždi perivaskulárny tuk v PVTT a stimuluje ho k lipolýze a inhibuje v ňom adipogenézu. Preto následne vzniká gradient veľkostných zmien adipocytov v PVTT okolo „zapálenej koronárnej artérie“ (adipocyty sú menšie blízko zapálenej artérie a sú väčšie v blízkosti epikardiálneho tukového depa, t.j. v odvrátenej časti PVTT, vzdialenejšej od artérie) [7]. A tieto veľkostné zmeny adipocytov vie detegovať index pFAI pomocou CT-vyšetrenia. Tento pFAI index je rozdielny u pacientov s obštrukčnou formou ICHS vs u pacientov s neobštrukčnou formou ICHS, napríklad pri vazospastickej angine pectoris a tiež asociuje s celkovou „plakovou záťažou“ pacienta [7]. Významný je fakt, že index pFAI dokáže detegovať aj prítomnosť nestabilného koronárneho plaku [7]. Vyšetrenie je síce zatiaľ drahé, technologicky náročné – je však istým „termometrom“ zápalovej aktivity koronárneho systému. Tento index predikoval celkovú ale i KV-mortalitu vyšetrovaných chorých [8]. A ďalším krokom v tomto výskume je zistiť, či protizápalová liečba (napr. aspirínom, statínom, či novšími protizápalovými látkami) toto KV-riziko aj vie redukovať – a ak áno, či sa to dá zistiť opakovaným meraním indexu pFAI.

Z ďalších metodík je dnes k dispozícii aj CCTA (Coronary Computed Tomography Angiography), pri ktorej je radiačná záťaž u moderných scannerov nízka a ktorá tiež dokáže odhaliť prítomnosť vysoko-rizikových (pred ruptúrou) plakov v koronárnom systéme [23]. Má síce nižšiu senzitivitu, ale výbornú špecificitu pre rozpoznanie prítomnosti rizikového plaku a vie tak odhadnúť i výskyt budúcich veľkých KV-príhod [24,25], a to až v sile relatívneho rizika (RR) 9,4 (čo je štatisticky významné) [26]. Sú iste i osoby, ktoré nemajú koronárnu obštrukciu, ale môžu mať vaskulárny zápal, preto sú taktiež rizikoví pre výskyt KV-príhod. CCTA vyšetrenie vie pomôcť v detekcii týchto osôb.

Aké je tu posolstvo?

Úloha zápalu pri vývoji aterosklerózy a pri destabilizáciii aterosklerotického plaku (jeho ruptúrou) so vznikom AKS je dnes už jasne dokumentovaná a akceptovaná. Avšak napriek tomu túto informáciu málo využívame v preventívnom a liečebnom prístupe u pacientov. Vývoj metodík schopných detegovať koronárny vaskulárny zápal, teda poznať klinicky vulnerabilného pacienta, prebieha a diagnostické prístupy sa zlepšujú. Ide o diagnostické určovanie koncentrácie prozápalových biomarkerov detegovaných v cirkulácii, ale aj o novšie zobrazovacie prístupy. Nemali by sme ani u nás v tejto diagnostike zaostávať. Redukcia vaskulárneho zápalu, zdá sa, je budúcim terapeutickým prostriedkom, hlavne v sekundárnej KV-prevencii.

prof. MUDr. Ján Murín, CSc.

 jan.murin@gmail.com

www.unb.sk

Doručeno do redakce | Doručené do redakcie | Received 4. 4. 2021

Přijato po recenzi | Prijaté po recenzii | Accepted 31. 5. 2021