Komentár k novým odporúčaniam pre manažment dyslipidémií a kardiovaskulárne riziko z pohľadu diabetes mellitus

Overview

V roku 2019 boli publikované dve dôležité odporúčania pre prevenciu kardiovaskulárnych ochorení u diabetikov a prediabetikov a pre diagnostiku a liečbu dyslipidémií (ESC/EASD 2019, ESC/EAS 2019). Obidve priniesli niektoré nové informácie pre stratifikáciu rizika a liečbu dyslipidémií u pacientov s ochorením diabetes mellitus (DM). Podľa nových odporúčaní diabetici a priori v závislosti od prítomnosti orgánových postihnutí, prítomnosti rizikových faktorov, veku a dĺžky trvania DM spadajú do 3 kategórií rizika: veľmi vysokého, vysokého a stredného kardiovaskulárneho rizika. Najvýznamnejšou zmenou v nových guidelines je významné zníženie cieľových hladín LDL-C a nutnosť zníženia LDL-C o ≥ 50 % pre kategóriu veľmi vysokého (< 1,4 mmol/l) a vysokého rizika (< 1,8 mmol/l) a nová cieľová hodnota pre stredné riziko (< 2,6 mmol/l).

Klíčová slova:

diabetes mellitus – dyslipidémia – LDL-C – odporúčania – riziko

Úvod

Prítomnosť ochorenia diabetes mellitus (DM) vo všeobecnosti predstavuje viac ako 2-násobné riziko kardiovaskulárnych príhod: ischemická choroba srdca – ICHS, ischemická cievna mozgová príhoda – CMP a kardiovaskulárne úmrtia, nezávisle od iných rizikových faktorov [1,2]. Toto zvýšené relatívne riziko vaskulárnych príhod spojené s DM je väčšie v mladšom veku a u žien. Navyše, prítomnosť DM spôsobuje, že ženy s DM nie sú chránené pred predčasným výskytom kardiovaskulárnych ochorení, tak ako tomu je u žien vo všeobecnej populácii [3,4].

Inzulín má významnú úlohu v regulácii metabolizmu plazmatických lipoproteínov, a preto neprekvapuje, že pri DM je veľmi vysoký výskyt dyslipoproteinémie (DLP). DLP a DM predstavujú 2 závažné nezávislé rizikové faktory aterosklerózy, ktorých súčasný vplyv zvyšuje riziko kardiovaskulárnych (KV) príhod a úmrtí. Dyslipidémia je tak jedným z kľúčových rizikových faktorov KV-ochorenia pri DM. Je preto logické, že diagnostika a liečba DLP patrí k základným postupom v prevencií diabetickej makroangiopatie, ktorá je príčinou vyššej kardiovaskulárnej mortality u pacientov s DM 1. typu (DM1T) aj DM 2. typu (DM2T) [5,6].

V roku 2019 boli publikované 2 dôležité odporúčania: pre prevenciu kardiovaskulárnych ochorení u pacientov s diabetom ako aj u prediabetu (ESC/EASD 2019) a pre dia­gnostiku a liečbu dyslipidémií (ESC/EAS 2019) [2,7]. Obidve priniesli niektoré nové informácie pre stratifikáciu rizika a liečbu dyslipidémií u pacientov s DM. S prihliadnutím na národné špecifiká a indikačné obmedzenia budú vhodným základom pre manažment dyslipidémií a kardiovaskulárneho rizika aj u pacientov s DM na Slovensku. Novinkou je tiež používanie definície aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (ASKVO, resp. v originálnom texte Atherosclerotic Cardiovascular Disease – ASCVD) namiesto širšej definície kardiovaskulárne ochorenie.

Definícia rizika u pacientov s DM

Tak ako aj v predchádzajúcich guidelines, vychádza stratifikácia kardiovaskulárneho rizika z výpočtu SCORE a z presne definovaných skupín pacientov, ktorí sú automaticky zaradení do jednej z rizikových kategórií (tab. 1). V predchádzajúcich odporučeniach z roku 2016 [8] boli diabetici zaradení v závislosti od prítomnosti poškodenia cieľových orgánov alebo iného hlavného rizikového faktora do veľmi rizikovej kategórie. Všetci pacienti s DM2T bez komplikácií alebo bez rizikových faktorov boli zaradení do vysokého rizika. Pridané bolo konštatovanie, že niektorí mladí pacienti s DM1T bez komplikácií a prítomnosti rizikových faktorov môžu mať stredné alebo nízke riziko. Nové odporúčania rozdeľujú diabetikov do 3 kategórií (tab. 2): 1. diabetici s orgánovým postihnutím alebo prítomnosť najmenej 3 veľkých rizikových faktorov spadajú do veľmi vysokého kardiovaskulárneho rizika; 2. pacienti s DM bez orgánového poškodenia, s dobou trvania DM ≥ 10 rokov alebo s ďalším rizikovým faktorom majú vysoké riziko a 3. novinkou je zaradenie mladých pacientov (s DM1T do veku 35 rokov; DM2T do veku 50 rokov) s trvaním diabetu < 10 rokov a bez ďalších rizikových faktorov do kategórie stredného rizika. Použitie tejto kategórie u pacientov s DM má z nášho pohľadu niekoľko slabín. Určenie reálneho trvania diabetu je u podstatného počtu pacientov s DM2T zložité (často trvá nediagnostikovaný relatívne dlhú dobu). Berúc do úvahy nárast obezity [9] v Európe aj u mladšej populácie možno predpokladať, že aj u pacientov do veku 50 rokov môže byť signifikantné množstvo pacientov falošne vyhodnotených s trvaním menej ako 10 rokov, a tak dôjde k podhodnoteniu reálneho rizika. Navyše je otázne, aké reálne množstvo pacientov s DM, hlavne 2. typu, nemá iný rizikový faktor, a teda bude patriť do stredného rizika.

Zaujímavosťou je tiež rozdiel v definícii cieľového orgánového poškodenia medzi ESC/EAS 2019 a ESC/EASD 2019 guidelines. ESC/EAS 2019 ho definuje ako mikroalbuminúriu, retinopatiu alebo neuropatiu. ESC/EASD 2019 ako proteinúriu, zhoršenie obličkových funkcií definované ako eGFR < 30 ml/min/1,73 m², hypertrofiu ľavej komory alebo retinopatiu. Z pohľadu bežnej klinickej praxe bude asi racio­nálne využívať všetky spomenuté komplikácie ako kvalifikujúce pre veľmi vysoké riziko. Úsmevne tiež pôsobí nesúlad medzi farebným označením veľmi vysokého a vysokého rizika v tabuľkách oboch guidelines. Novinkou je v texte odporúčaní uvádzaná nová kategória, tzv. extrémneho rizika, s požiadavkou maximálnej intenzity intervencie, ktorá zahŕňa pacientov s opakovanou aterotrombotickou príhodou v priebehu 2 rokov od prvej príhody pri zavedenej liečbe.

Stanovovanie lipidových parametrov

Aj keď stanovenie LDL-C je odporúčané ako primárna analýza pre skríning, diagnózu a liečbu dyslipidémie, berúc do úvahy potenciálnu nepresnosť stanovenia LDL-C a možné podhodnocovanie množstva cholesterolu prenášaného LDL, a tiež celkovej koncentrácie apoB obsahujúcich lipoproteínov (a tým podhodnotenia rizika ASKVO) u pacientov s DM, s vysokými hladinami TAG alebo veľmi nízkou hladinou LDL-C, nové lipidové guidelines odporúčajú u takýchto pacientov meranie apoB a nonHDL-C ako súčasť rutinnej analýzy lipidov pre posúdenie rizika. ApoB môže byť u týchto pacientov použité ako alternatíva LDL-C pre diagnostiku, skríning a manažment liečby, a mohlo by byť preferované pred nonHDL-C. Stanovenie nonHDL-C však nie je spojené s dodatočnými nákladmi. Guidelines odporúčajú rutinné vyšetrenie hladiny TAG (obzvlášť u pacientov s DM a metabolickým syndrómom) a tiež stanovenie HDL-C pre ďalšie posúdenie rizika pomocou SCORE, keďže nízka hladina HDL-C predstavuje zvýšenie rizika. Novinkou v odporúčaniach je, že by malo byť u všetkých pacientov aspoň raz v živote zvážené vyšetrenie koncentrácie lipoproteínu(a) – Lp(a) na identifikáciu tých osôb, ktoré majú dedične veľmi vysoké hladiny Lp(a) ≥ 180 mg/dl (≥ 430 nmol/l), a tým veľmi vysoké celoživotné riziko ASKVO, ktoré je obdobné s rizikom u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou.

Aj keď samotné lipidové odporúčania hovoria, že meranie lipidových parametrov bez predchádzajúceho lačnenia môže byť použité pre všeobecný skríning, v prípade pacientov s DM toto nepovažujeme za praktické a ani vhodné, keďže zvyčajne u takýchto pacientov vyšetrujeme rutinne aj hladinu glykémie nalačno. Naviac nelačnenie môže u pacientov s DM ešte viac ovplyvniť stanovenie LDL-C.

Cieľové hodnoty lipidov a lipoproteínov

V súlade s predchádzajúcimi odporúčaniami ostáva LDL-C primárnym liečebným cieľom. Je zdôrazňované, že redukcia rizika ASKVO je závislá od veľkosti poklesu LDL-C, pričom benefit spojený s redukciou LDL-C nie je špecifický len pre statíny. Nemenej dôležité je tiež konštatovanie, že nie je stanovená dolná hranica hladiny LDL-C, od ktorej by došlo k vymiznutiu benefitu na KV-riziko, alebo ktoré by bolo spojené s poškodením zdravia. Sekundárnym cieľom liečby je hladina nonHDL-C (o 0,8 mmol/l vyššia ako cieľová hladina LDL-C pre danú rizikovú kategóriu) a apoB, čo treba využívať hlavne u pacientov so zvýšenými TAG a s DM.

Nové cieľové hodnoty LDL-C pre kategórie veľmi vysokého, vysokého a stredného rizika sú z pohľadu bežnej klinickej praxe najvýznamnejšou zmenou oproti predchádzajúcim odporúčaniam (tab. 3). Tento posun k nižším cieľovým hodnotám vychádza z nových dôkazov z klinických štúdií a z pohľadu pacientov s DM je dôležité, že efekt redukcie LDL-C v týchto štúdiách bol porovnateľný, respektíve dokonca výraznejší ako u nediabetikov [10]. Pre bežnú klinickú prax to znamená, že v princípe žiadny pacient s DM, ktorý je dobre manažovaný, nemá mať hladinu LDL-C ≥ 2,6 mmol/l, samozrejme s ešte nižšou cieľovou hladinou u tých, ktorí sú vo veľmi vysokom a vysokom riziku.

Nemenej dôležitou zmenou je aj dôraz na ≥ 50% redukciu hladiny LDL-C u pacientov v kategórii veľmi vysokého a vysokého rizika. Kým predchádzajúce guidelines odporúčali dosiahnutie cieľovej hodnoty, alebo redukciu LDL-C aspoň o 50 %, súčasné guidelines vyžadujú cieľovú hodnotu a redukciu LDL-C aspoň o 50 %. Z nášho pohľadu preto stojí požiadavka redukcie LDL-C o minimálne 50 % nadradene nad cieľovou hodnotou, čo značí, že treba vždy znížiť LDL-C o minimálne 50 %, aj keby menšie zníženie viedlo k dosiahnutiu cieľových hodnôt LDL-C.

Nie úplne šťastne sú v ESC/EASD 2019 guidelines a v sekcii venovanej DM v ESC/EAS guidelines uvádzané ciele liečby len pre pacientov s DM2T (tab. 4), aj keď v texte autori uvádzajú fakt, že pacienti s DM1T majú porovnateľný benefit z redukcie LDL-C ako pacienti s DM2T. Pri posudzovaní cieľa liečby u diabetikov 1. typu preto treba vychádzať zo všeobecných odporúčaní podľa jednotlivých rizikových kategórií (tab. 3).

Liečba DLP

Hlavné zásady farmakoterapie DLP, teda že LDL-C je primárnym cieľom hypolipidemickej liečby a statíny sú liekom voľby aj u pacientov s DM, sa nezmenili. Statíny neindikujeme u tehotných pacientiek a nie sú odporúčané u žien plánujúcich tehotenstvo, resp. u žien vo fertilnom veku bez používania adekvátnej antikoncepcie. Ak pacient nedosahuje ciele liečby, má byť zvážená intenzifikácia liečby statínom, a až potom prechod na kombinovanú liečbu.

Paradoxne v tejto sekcii oboch guidelines sa nachádzajú asi najpodstatnejšie rozdiely medzi oboma guidelines. Kým ESC/EASD 2019 guidelines v prípade nedosahovania cieľových hodnôt LDL-C kombinovanú liečbu statínom a ezetimibom doporučujú (úroveň IB), podľa ESC/EAS 2019 lipidových guidelines má byť takáto kombinovaná liečba „len“ zvážená (úroveň dôkazov IIaB). Vzhľadom na výsledky štúdie IMPROVE-IT, ktorá ukázala benefit takejto kombinovanej liečby hlavne u diabetikov [11], sa prikláňame k názoru, že takúto kombináciu v prípade nedosahovania cieľa liečby treba doporučiť.

Ďalšia inkonzistencia medzi oboma guidelines sa týka použitia inhibítorov PCSK9 u pacientov vo veľmi vysokom riziku, ktorí nedosahujú cieľové hodnoty LDL-C napriek maximálnej tolerovanej dávke statínu v kombinácii s ezetimibom, alebo so statínovou intoleranciou. ESC/EASD 2019 guidelines u diabetikov v takomto prípade pridanie inhibítora PCSK9 odporúčajú (úroveň IA), ESC/EAS lipidové guidelines takúto liečbu odporúčajú na úrovni dôkazov IA len u vysoko rizikových pacientov v sekundárnej prevencii, kým u veľmi vysoko rizikových pacientov s primárnej prevencii môže byť zvážená (úroveň dôkazov IIbC). V súčasnosti platné indikačné obmedzenia nás na Slovensku, ironicky povedané, „chránia“ pred dilemou, či v takomto prípade odporúčame, alebo „len“ môžeme zvážiť inhibítor PCSK9. Takéto rozdiely v odporúčaniach v dvoch guidelines publikovaných v približne rovnakom čase za participácie významnej európskej odbornej spoločnosti na oboch z nich vyvoláva určité rozpaky.

Táto časť ESC/EASD 2019 odporúčaní uvádza aj špecifické odporúčanie pre hypolipidemickú liečbu u pacientov s DM1T. Statíny majú byť zvážené u pacientov s DM1T vo vysokom riziku (i keď to nie je explicitne uvedené, logicky sa dá predpokladať aj vo veľmi vysokom riziku), a to bez ohľadu na základnú hladinu LDL-C.

Drobné rozdiely medzi obomi guidelines nachádzame aj pri farmakoterapii pre hypertriglyceridémiu. Liekom prvej voľby k redukcii rizika ASKVO u vysokorizikových pacientov s hypertriglyceridémiou > 2,3 mmol/l je statín (netýka sa to pacientov so závažnou hypertriacylglycerolémiou – TAG > 10 mmol/l, u ktorých je primárnym cieľom liečby znížiť riziko vzniku akútnej pankreatitídy). U vysoko a veľmi vysoko rizikových pacientov s hladinou TAG 1,5–5,6 mmol/l má byť zvážené pridanie omega-3 mastných kyselín vo forme ikosapent etylu 2 × 2 g denne k liečbe statínom (ikosapent etyl je v súčasnosti u nás nedostupný a tiež bez úhrady poisťovňami). U pacientov dosahujúcich cieľové hodnoty LDL-C a s pretrvávajúcou hladinou TAG > 2,3 mmol/l môže byť zvážená možnosť pridania fenofibrátu k liečbe statínom. Podľa ESC/EASD guidelines má byť zvážená intervencia v oblasti životosprávy a fibrát u pacientov s nízkou hladinou HDL-C a zvýšenými TAG.

Záver

Nové odporúčania pre liečbu DLP a pre DM a kardiovaskulárne riziko prinášajú najnovšie poznatky a zmeny, ktoré sa odrážajú v klinických odporúčaniach. Rozsiahly text odporúčaní je síce veľmi dobrým zdrojom informácií, avšak pre použitie v každodennej praxi je neprakticky dlhý. Hlavné praktické využitie tak majú informácie vo forme tabuliek a boxov s odporúčaniami.

Cieľom tohto komentára bolo poukázať na najhlavnejšie zmeny v odporúčaniach pre liečbu DLP v prevencii KVO u pacientov s DM. Najvýznamnejšou zmenou je významné zníženie cieľových hodnôt LDL-C v kategóriách veľmi vysokého, vysokého a stredného rizika a redukcia LDL-C aspoň o 50 % u pacientov s veľmi vysokým a vysokým rizikom. Dosahovanie týchto nových cieľových hodnôt bude určite veľkou klinickou výzvou pre každého z nás aj s ohľadom na nie optimálnu adherenciu k hypolipidemickej liečbe u pacientov (a bohužiaľ niekedy aj lekárov).

ESC/EASD 2019 guidelines sa venujú problematike kardio­vaskulárneho rizika u pacientov s DM zo širšieho pohľadu, preto je aj podrobnosť venovaná problematike DLP logicky nižšia. Pre samotnú liečbu DLP je preto podľa nášho pohľadu praktickejšie a komplexnejšie využívať ESC/EAS odporúčania, aj keď s výnimkou vyššie spomenutých rozdielov sa v ďalších zásadných veciach obe odporúčania nelíšia.

A aj keď sme sa v tomto komentári nevenovali nefarmakologickej liečbe DLP, táto ostáva v prvej línii manažmentu DLP, na čo netreba zabúdať.

doc. MUDr. Branislav Vohnout, PhD.

bvohnout@yahoo.com

www.szu.sk

Doručeno do redakce 7. 1. 2020

Přijato po recenzi 10. 1. 2020