Otvorené otázky z kardiovaskulárnych štúdií FOURIER a ODYSSEY Outcomes

Overview

V rokoch 2017 a 2018 boli publikované výsledky dvoch veľkých kardiovaskulárnych štúdií s inhibítormi pro-proteín konvertázy subtilizín-kexín typu 9 (PCSK9i), ktoré potvrdili klinické výhody ich použitia u pacientov s vysokým rizikom rozvoja kardiovasku­lárnych ochorení podmienených aterosklerózou (Atherosclerosis-related Cardio­Vascular Disease – ASCVD). Súhrnná analýza výsledkov štúdie FOURIER (Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk) s evolokuma­bom bola publikovaná v NEJM [1]. V marci 2018 po čas kongresu ACC (American College of Cardiology) v Orlande boli prezentované výsledky štúdie ODYSSEY Outcomes (Evaluation of Cardiovascular Outcomes after an Acute Coronary Syndrome during Treatment with Alirocumab) s alirokumabom [2,3]. Aj keď existuje množstvo otvorených otázok, výsledky obidvoch štúdií potvrdzujú, že ďalšie znižovanie LDL-cholesterolu (LDL-C) vedie k zníženiu reziduálneho rizika ASCVD u vysokorizikových pacientov a doslova menia hypotézu týkajúcu sa LDL-C „čím nižšie tým lepšie“ na realitu a potrebu každodenného života. V klinickej praxi však pridanie PCSK9i musíme vždy dôkladne zvážiť. V sekundárnej prevencii v prvej línii ostáva intenzívna statínová liečba s ezetimibom súčasne so zmenou životného štýlu. PCSK9i pridávame pacientom, u ktorých pretrváva LDL-C ≥ 1,8 mmol/l.

Kľúčové slová:

ezetimib, FOURIER, ODYSSEY Outcomes , PCSK9 inhibítory

Úvod

V rokoch 2017 a 2018 boli publikované výsledky dvoch veľkých kardiovaskulárnych štúdií s inhibítormi proproteín konvertázy subtilizín-kexín typu 9 (PCSK9i), ktoré potvrdili klinické výhody ich použitia u pacientov s vysokým rizikom rozvoja kardiovaskulárnych ochorení podmienených aterosklerózou (Atherosclerosis-related CardioVascular Disease – ASCVD).

V marci 2017 sme sa dočkali výsledkov štúdie FOURIER (Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk) s evolokumabom (súhrnná analýza bola publikovaná v NEJM) [1].

V marci 2018 počas kongresu ACC (American College of Cardiology) v Orlande boli prezentované výsledky druhej veľkej kardiovaskulárnej štúdie štúdie ODYSSEY Outcomes (Evaluation of Cardiovascular Outcomes after an Acute Coro­nary Syndrome during Treatment with Alirocumab) s alirokumabom. Výsledky štúdie zatiaľ neboli publikované, momentálne sú k dispozícii údaje odprezentované počas kongresu [2,3]. Avšak podrobnú informáciu nám podáva publikácia Murín et al 2018 [4].

Štúdie FOURIER a ODYSSEY Outcomes spolu so štúdiou IMPROVE-IT (Examining Outcomes in Subjects with Acute Coronary Syndrome: Vytorin vs Simvastatin) doplnili údaje, ktoré nám doposiaľ chýbali pre používanie nestatínovej liečby v ďalšej redukci LDL-cholesterolu (LDL-C), a tým aj ďalšej redukcii kardiovaskulárnych (KV) príhod [1–3,5,6].

Alirokumab a evolokumab sú plne monoklonálne humánne protilátky, ktoré inaktivujú PCSK9 proteín, čo vedie k zvýšenej recyklácii LDL-receptorov na povrch hepa­tocytov a k zvýšeniu vychytávania LDL-častíc z cirkulácie s následným poklesom LDL-C [7,8]. Obidva PCSK9 inhibítory boli schválené FDA a EMA v roku 2015 na základe výsledkov dostupných klinických štúdií, ktoré potvrdili bezpečnú redukciu LDL-C o > 60 % u pacientov na statínovej liečbe. Na Slovensku používame PCSK9i od roku 2016, v Čechách sa táto liečba recentne dostala do klinickej praxe.

Kardiovaskulárne štúdie FOURIER a ODYSSEY Outcomes

V štúdii FOURIER boli pacienti so stabilným KV-ochorením a LDL-C ≥ 1,8 mmol/l na maximálne tolerovanej dávke statínov randomizovaní na liečbu evolokumabom alebo placebom (tab).

Liečba evolokumabom viedla k signifikantnej redukcii zloženého endpointu: KV-úmrtie, infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda alebo hospitalizácia pre nestabilnú angínu pektoris alebo koronárna revaskularizácia (9,8 % vs 11,3 % pre placebo) s 15% redukciou relatívneho rizika (RRR) počas 2,2 roka a 1,5% redukciou absolútneho rizika (NNT – number needed to treat ~ 67). Nebol zistený signifikantný rozdiel v mortalite zo všetkých príčin, ani v nežiaducich udalostiach, s výnimkou malého nárastu reakcií v mieste vpichu [1].

V poradí druhá štúdia ODYSSEY Outcomes (alirokumab) poskytla veľmi dôležité potvrdzujúce údaje pre triedu PCSK9i [2,3]. Zároveň však vyvolala diskusie porovnávajúce výsledky ODYSSEY Outcomes a štúdie FOURIER. Z týchto diskusií vzišli niektoré zaujímavé otázky. Jednoznačnú odpoveď na tieto otázky dá zrejme primárna publikácia výsledkov ODYSSEY Outcomes, ktorú stále netrpezlivo očakávame.

ODYSSEY Outcomes prebiehala v 57 krajinách sveta, sledovala 18 924 jedincov s mediánom sledovania 2,8 roka (tab), pacienti 4 týždne až rok po akútnom koronárnom syndróme (AKS) – výrazne rizikovejšia skupina pacientov v porovnaní s pacientami v štúdii FOURIER. Išlo taktiež o pacientov užívajúcich maximálne tolerovanú dávku statínov s „neadekvátnou kontrolou lipidov“ (LDL-C ≥ 1,8 mmol/l, non-HDL-C ≥ 2,6 mmol/l a apoB ≥ 80 mg/dl), ktorí boli randomizovaní na podávanie 75 mg alirokumabu alebo placeba raz za 2 týždne. Dávka alirokumabu sa zvyšovala zaslepeným spôsobom na 150 mg každé 2 týždne u pacientov, ktorí nedosiahli LDL-C medzi 0,65 a 1,3 mmol/l. 7,7 % pacientov prešlo na placebo, pretože pri dvoch meraniach dosiahli LDL-C < 0,38 mmol/l [2–4].

Primárnym zloženým endpointom bol čas do výskytu prvej veľkej kardiovaskulárnej príhody (MACE) – nefatálny infarkt myokardu, ischemická cievna mozgová príhoda, nestabilná angína pektoris a špecifická úmrtnosť na kardio­vaskulárne ochorenia (9,5 % pacientov na alirokumabe a 11,1 % na placebe) po 34-mesačnom mediáne sledovania, čo sa premietlo do štatisticky významnej 15% redukcie relatívneho rizika (RRR) s NNT ~ 63.

Metaanalýza CTT (The Cholesterol Treatment Trialist´s Collaboration) modelovala očakávanú priemernú redukciu kardiovaskulárneho rizika na 1,0 mmol/l redukcie LDL-C [9]. V štúdii ODYSSEY Outcomes, došlo k redukcii LDL-C o 1,23 mmol/l po 1-ročnej liečbe, čo by sa mohlo na základe CTT modelu pretaviť do 24% RRR veľkých kardiovaskulárnych príhod. Avšak v štúdii bol vyhodnotený 15% pokles RRR, čo je nižšie, ako sa očakávalo. Môže to byť vysvetlené skrátením trvania štúdie približne na 2,5 roka .

Špecifická úmrtnosť na kardiovaskulárne ochorenia bola veľmi podobná v obidvoch ramenách, ostatné tri zložky primárneho endpointu sa vyskytovali signifikantne menej často v skupine liečenej alirokumabom. Sekundárny end­point – mortalita zo všetkých príčin bola signifikantne nižšia v alirokumabovej skupine (3,5 % vs 4,1 %). Čo sa týka bezpečnosti, nevyskytli sa žiadne významné nežiaduce udalosti, okrem miernej lokálnej reakcie v mieste vpichu.

Zatiaľ čo redukcia relatívneho rizika bola vo všetkých podskupinách LDL-C podobná, najväčší absolútny benefit bol zaznamenaný v podskupine s LDL-C ≥ 2,6 mmol/l (3,4% redukcia primárneho zloženého endpointu a 1,7% redukcia mortality zo všetkých príčin). Interpretácia tohto výsledku je veľmi náročná vzhľadom na protokolom povolenú titráciu dávky alirokumabu pri nízkych hodnotách LDL-C, čo sa mohlo vyskytnúť najmä u pacientov s bazálnou hodnotou LDL-C < 2,6 mmol/l.

Hlavným rozdielom medzi obidvomi štúdiami je, že ODYSSEY Outcomes ukázala štatisticky signifikantnú redukciu mortality zo všetkých príčin. V oboch štúdiách bola relatívna redukcia rizika 15 %. Rozdiel v redukcii mortality zo všetkých príčin by mohol byť daný faktom, že populácia po AKS v ODYSSEY Outcomes bola viac riziková s dlhším sledovaním. Výskyt príhod bol rovnaký v placebových skupinách oboch štúdií, a tak isto nebol medzi nimi rozdiel v KV-mortalite. Príčina redukcie mortality zo všetkých príčin ostáva nejasná.

V štúdii ODYSSEY Outcomes bolo takmer 90 % pacientov na vysokointenzívnej statínovej liečbe (atorvastatín alebo rosuvastatín) v porovnaní s približne 70 % v štúdii FOURIER, avšak iba 3 % pacientov bolo liečených ezetimibom. Vzhľadom na to, že vstupná hodnota LDL-C bola 2,25 mmol/l, môžeme predpokladať, že ak by viacej pacientov užívalo ezetimib, mnohí z nich by nesplnili vstupné kritériá štúdie (92,5 % pacientov bolo zaradených do štúdie na základe LDL-C ≥ 1,8 mmol/l).

Významným zistením a aj ďalšou diskutovanou otázkou bol pokles redukcie LDL-C zo 63 % (začiatok štúdie) na 55 % po 48 mesiacoch liečby (v štúdii FOURIER sa podobné oslabenie účinkov liečby nevyskytlo). Podľa doposiaľ publikovaných informácií tento pokles nie je spôsobený neutralizujúcimi protilátkami, ako to bolo pri bokocizumabe (humanizovaná protilátka proti PCSK9 – klinické skúšanie bolo ukončené) [10,11]. Alirokumab je plne humánna monoklonálna protilátka a doposiaľ publikované štúdie (hoci nie dlhšie ako 78 týždňov) potvrdzujú nízke hladiny neutralizačných protilátok [12].

Existuje niekoľko ďalších možných vysvetlení pre oslabenie redukcie LDL-C počas štúdie. Podľa protokolu sa u pacientov, ktorí dosiahli LDL-C < 0,38 mmol/l pri dvoch po sebe idúcich meraniach, znižovala dávka alirokumabu, prípadne prechádzali na placebo. Tento fakt mohol viesť pravdepodobne v priebehu času k zvýšeniu priemernej koncentrácie LDL-C v liečebnom ramene. Keďže išlo o vysokorizikovú populáciu po AKS, bolo možné, že časom proporcia statín-naivných pacientov bola vyššia ako v štúdii FOURIER, pretože u pacientov s rizikom rozvoja statínovej intolerancie bola možnosť redukcie dávky statínu skôr, ako klesol LDL-C. A napokon výsledky štúdie FOURIER, ako aj schválenie PCSK9i Food and Drug Administration (FDA) a European Medicines Agency (EMA) mohli ovplyvniť liečbu v placebovom ramene, hoci hladina LDL-C v tomto ramene postupne narastala.

Čoskoro po zverejnení výsledkov ODYSSEY Outcomes vykonal ICER (the Institute for Clinical and Economic Review) analýzu nákladov a efektívnosti s cieľom stanoviť cenové referenčné hodnoty pre alirokumab. ICER prišiel s dvomi cenovými odhadmi. Jeden výpočet odhadol, že náklady vo výške 2 300 až 3 400 USD/rok by boli nákladovo efektívne, ak by sa použili na liečbu všetkých pacientov, ktorí spĺňali kritériá pre zaradenie pacientov do štúdie. Druhý výpočet odhadol, že alirokumab za cenu 4 500 až 8 000 USD/rok bude stále nákladovo efektívny, ak sa použije u pacientov s LDL-C ≥ 1,8 mmol/l s mierne lepším RRR [13]. Samozrejme toto vyvolalo ďalšie diskusie v odborných kruhoch, pretože relatívne riziko by sa nemalo meniť v závislosti od vstupných hodnôt LDL-C, situáciu naďalej komplikuje protokol štúdie, ktorý umožňoval zmenu dávky alirokumabu na základe dosiahnutých hladín LDL-C.

V roku 2017 ECDP (Expert Consensus Decision Panel) odporučil, aby prvé nestatínové hypolipidemikum, ktoré použijeme u pacientov s AKS a LDL-C ≥1,8 mmol/l, bol ezetimib (nízke náklady a dlhodobý bezpečnostný profil). ECDP dodáva, že ďalšie faktory ovplyvňujúce použitie ezetimibu pred PCSK9i sú: nutnosť redukcie LDL-C < 25 % alebo pacienti s AKS < 3 mesiace, zlyhanie srdca, hypertenzia, vek > 75 rokov, diabetes mellitus, mozgová príhoda, bypass koronárnych artérií, ochorenie periférnych artérií, fajčenie a chronická chorobu obličiek ≥ 3. stupeň. ECDP však dospel k záveru, že ak pacienti s klinickou ASCVD a komorbiditou vyžadujú > 25 % redukciu LDL-C, môže byť uprednostnený PCSK9i. Tento súbor odporúčaní bol publikovaný v roku 2017 po publikovaní výsledkov štúdie FOURIER, ale ešte pred zverejnením výsledkov štúdie ODYSSEY Outcomes [14].

ESC (European Cardiology Society) a EAS (European Atherosclerosis Society) taktiež publikovali koncom roka 2017 update pre používanie PCSK9i u pacientov s ASCVD a u pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou [15].

Záver

Aj keď existuje množstvo otvorených otázok, výsledky štúdie ODYSSEY Outcomes v kombinácii s výsledkami štúdie FOURIER potvrdzujú, že ďalšie znižovanie LDL-C vedie k zníženiu reziduálneho rizika ASCVD u vysokorizikových pacientov a doslova menia hypotézu na týkajúcu sa LDL-C „čím nižšie tým lepšie“ na realitu a potrebu každodenného života.

V klinickej praxi však pridanie PCSK9i musíme vždy dôkladne zvážiť. V sekundárnej prevencii v prvej línii ostáva intenzívna statínová liečba s ezetimibom súčasne so zmenou životného štýlu, PCSK9i pridávame pacientom, u ktorých pretrváva LDL-C ≥ 1,8 mmol/l.

Doručené do redakcie: 3. 9. 2018

Přijato po recenzi: 1. 10. 2018

MUDr. Fábryová Ľubomíra, PhD.

lfabryova@metabolklinik.sk

www.metabolklinik.sk