Kombinační léčba antihypertenzivy a hypolipidemiky

Dyslipidemie je přítomna u každého druhého pacienta s arteriální hypertenzí a je nejčastějším přídatným rizikovým faktorem. Důkazy o prospěšnosti snižování cholesterolu u hypertoniků přinesly studie ASCOT a HOPE-3. Současná léčba hypertenze a dyslipidemie snižuje výskyt kardiovaskulárních příhod výrazněji než léčba pouze jednoho z těchto onemocnění. Mírné dlouhodobé snížení krevního tlaku a LDL-cholesterolu má potenciál výrazně snížit výskyt kardiovaskulárních příhod. K dosažení lepší adherence pacientů k léčbě a lepší kontroly rizikových faktorů je vhodné zvážit použití fixních kombinací.

Kľúčové slová/Klíčová slova:
arteriální hypertenze, dyslipidemie, fixní kombinace, kardiovaskulární příhody, léčba

Úvod

Kardiovaskulární onemocnění mají multifaktoriální etiologii. Různé kardiovaskulární (KV) rizikové faktory, jako např. arteriální hypertenze, dyslipidemie nebo diabetes mellitus, se často u pacientů vyskytují současně, vzájemně potencují své nepříznivé účinky na organizmus, a zvyšují tím riziko vzniku KV-příhod. Současné klinické doporučené postupy proto zdůrazňují důležitost multifaktoriálního přístupu ke snížení KV-rizika, jehož podstatou je důsledné léčebné ovlivnění všech přítomných rizikových faktorů [1,2].

Dyslipidemie je u pacientů s hypertenzí nejčastějším přídatným rizikovým faktorem. Celosvětově je přítomna u 49 % hypertoniků, v severní Evropě u 53 %, v Severní Americe dokonce u 64 % pacientů s hypertenzí [3]. Diabetes mellitus je přítomen u 29 % hypertoniků, kouří 39 %, ICHS je přítomna u 25 % pacientů s hypertenzí, ischemická choroba periferních tepen u 5 % a CMP prodělalo 5 % hypertoniků [3].

Přítomnost hypercholesterolemie s celkovým cholesterolem > 7 mmol/l u hypertoniků zdvojnásobuje jejich 5leté riziko výskytu KV-příhod [4]. Každé zvýšení celkového cholesterolu o 0,6 mmol/l zvyšuje riziko koronárních příhod o 27 % a tato asociace je poměrně konstantní pro hodnoty celkového cholesterolu v širokém rozmezí 4,0 až 9,0 mmol/l [4].

Proč ovlivňovat krevní tlak a cholesterol současně?

K tomu, abychom dosáhli vysokého účinku preventivní intervence, je zapotřebí působit na co nejširší populaci. Bylo prokázáno, že agresivní farmakologická intervence (zahrnující statiny, betablokátory, ACE-inhibitory a aspirin) zaměřená na 6 % pacientů s nejvyšším KV-rizikem dokáže snížit v celé populaci výskyt KV-příhod nejvýše o 11 % [5]. Oproti tomu mírné 10% snížení hladiny cholesterolu a krevního tlaku v celé populaci by vedlo k mnohem výraznějšímu poklesu KV-příhod o 45 % [5].

Další důkazy o tom, že efekt současného snížení krevního tlaku (TK) a cholesterolu je multiplikativní, přinesla nová rozsáhlá klinicko-genetická studie, jejíž výsledky byly poprvé prezentovány na kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC) v roce 2016. Tato studie zahrnula 102 773 osob z prospektivních kohortových studií a studií případů a kontrol, u kterých bylo vyšetřeno 46 polymorfizmů ovlivňujících hodnoty LDL-cholesterolu (LDL-C) a 33 polymorfizmů ovlivňujících krevní tlak [6]. Na základě toho, zda pacienti měli v důsledku genetické predispozice krevní tlak a LDL-C nad nebo pod mediánem, byli pacienti rozděleni do 4 skupin (referenční, s nižším systolickým TK, s nižším LDL-C a s nižším systolickým TK i LDL-C).

Díky tomu mohla být hodnocena celoživotní expozice nižšímu TK nebo cholesterolu a porovnána s výskytem KV-příhod během života pacientů. Rozdíly mezi skupinami nebyly velké – pacienti s vrozeně vyšším krevním tlakem měli průměrný systolický tlak krve (STK) 128,2 oproti 125,1 mm Hg pacientům s nižším TK, pacienti s vrozeně vyšším a nižším cholesterolem průměrné hodnoty LDL-C 3,5 vs 3,16 mmol/l [6].

Celoživotní expozice pacientů LDL-C nižšímu o 0,31 mmol/l vedla ke snížení rizika KV-příhod o 24 %, celoživotní expozice o 3 mm Hg nižšímu systolickém krevnímu tlaku snižovala výskyt KV-příhod o 18 %. Kombinace celoživotně mírně nižšího cholesterolu i krevního tlaku měla multiplikativní efekt a vedla k významné 46% redukci výskytu KV-příhod (viz graf 1) [6]. Efekt byl obdobný tomu, jakého bylo předtím dosaženo v „krátkodobých“ (několik let trvajících) randomizovaných studiích s farmakologicky dosaženým snížením LDL-C o 1 mmol/l nebo TK o 10 mm Hg.

Tato studie prokázala, že jak LDL-C, tak i STK mají nezávislý, multiplikativní a kauzální vliv na riziko KV-příhod. Dlouhodobé mírné snížení TK a LDL-C má potenciál dramaticky snížit celoživotní riziko kardiovaskulárních příhod. Pokud by pacientům byl celoživotně snížen LDL-C o 1 mmol/l a současně STK o 10 mm Hg, vedlo by to k velmi výraznému snížení jejich celoživotního rizika kardiovaskulárních příhod a úmrtí o 86 % (odds ratio 0,139, 95% CI 0,114–0,170) [6]. Autoři studie proto doporučují organizovat preventivní programy snižující hodnoty TK a LDL-C již od časné dospělosti.

Důkazy z klinických studií o prospěšnosti snižování cholesterolu u hypertoniků

Jednou z prvních velkých klinických studií, ve které bylo současně hodnoceno snižování cholesterolu a krevního tlaku, byla studie ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial). Tato studie měla takzvaný 2 × 2 design, aby umožnila testovat 2 hypotézy. Více než 19 000 pacientů s arteriální hypertenzí bylo randomizováno k užívání 2 různých antihypertenzních terapeutických režimů (kombinace atenolol + thiazidové diuretikum a kombinace perindopril + amlodipin). Pacientům s celkovým cholesterolem > 6,5 mmol/l byla nasazena hypolipidemická léčba, zbývajících více než 10 000 pacientů s celkovým cholesterolem ≤ 6,5 mmol/l bylo randomizováno k užívání 10 mg atorvastatinu nebo placeba [7].

Lipidová větev studie ASCOT (ASCOT LLA – Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm) byla předčasně ukončena po 3,3 letech průměrného sledování. Po 1 roce léčby byl atorvastatinem oproti placebu snížen celkový cholesterol a LDL-C o 1,3 mmol/l a 1,2 mmol/l (relativní pokles o 24 % a 35 %), na konci studie byly rozdíly mezi skupinami 1,0 mmol/l a 1,0 mmol/l (relativní snížení o 19 % a 28 %). Primární cíl – výskyt infarktu myokardu nebo úmrtí na ICHS byl atorvastatinem ve srovnání s placebem významně snížen o 36 % (hazard ratio 0,64, CI 0,5–0,83, p = 0,005), graf 2 [7].

Pozdější analýza srovnala účinky statinové léčby v obou větvích antihypertenzní léčby a došla k překvapivému zjištění: u pacientů užívajících kombinaci perindoprilu a amlodipinu vedlo přidání atorvastatinu k výraznějšímu snížení výskytu koronárních příhod o 53 % (p < 0,0001), zatímco u pacientů užívajících atenolol a bendroflumethiazid poklesly po atorvastatinu koronární příhody pouze o 16 % (p = ns) [8]. Ukazuje to na možnou synergii mezi atorvastatinem, perindoprilem a amlodipinem, kterou ovšem bude nutné ověřit v dalších klinických studiích.

Další studií hodnotící současnou antihypertenzní a hypo­lipidemickou léčbu v primární prevenci byla nedávno publikovaná studie HOPE-3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation). Byli do ní zařazováni pacienti bez manifestního kardiovaskulárního onemocnění, muži ve věku > 55 let a ženy > 65 let, kteří měli alespoň jeden další rizikový faktor: zvýšený poměr pas/boky (> 0,85 u žen a > 0,9 u mužů), kouřili, měli nízkou hladinu HDL-C (< 1,0/< 1,3 mmol/l muži a ženy), prediabetes nebo diabetes mellitus 2. typu (DM2T) při dodržování diety, pozitivní rodinnou anamnézu předčasných KV-příhod nebo počínající nefropatii (albuminurie, kreatinin > 124 μmol/l nebo odhadovaná glomerulární filtrace < 60 ml/min) [9]. Většina pacientů měla alespoň 2 z těchto rizikových faktorů. Zajímavé je, že pacienti mohli být do studie zařazeni bez ohledu na hodnoty celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu nebo krevního tlaku.

Pacienti byli randomizováni ke dvěma intervencím současně: k hypolipidemické léčbě (rosuvastatin 10 mg nebo placebo) a antihypertenzní léčbě (fixní kombinace kandesartan/hydrochlorothiazid 16/12,5 mg nebo placebo).

Jako účinná se ukázala pouze hypolipidemická léčba, která vedla oproti placebu k průměrnému snížení LDL-C o 0,89 mmol/l (o 26,5 %). Během následujících 5,6 let sledování došlo k významnému snížení výskytu KV-příhod ve statinové větvi o 24 % (absolutní riziko sníženo z 4,8 % na 3,7 %, p = 0,002) [10]. K zabránění jedné KV-příhody tedy bylo zapotřebí léčit 72 pacientů po dobu 5,5 let (NNT – number needed to treat). Preventivní účinek statinové léčby byl stejný ve všech podskupinách bez ohledu na výši vstupního KV-rizika, hodnoty sérových lipidů, CRP, TK nebo etnikum.

Průměrný vstupní TK při zařazení do studie byl 138/82 mm Hg. Většina pacientů tedy neměla hypertenzi, pouze prehypertenzi. Antihypertenzní léčba vedla oproti placebu k průměrnému poklesu TK o 6,2/3,2 mm Hg, což ale nepřineslo významné snížení KV-příhod (4,1% vs 4,4 %, p = 0,40) [11]. Přínos antihypertenziv byl zaznamenán pouze u třetiny pacientů s nejvyšším STK >143 mm Hg při zařazení (průměrně 154 mm Hg).

Souhrnné výsledky studie jsou shrnuty v grafu 3. Kombinace statinu a antihypertenzní léčby vedla oproti skupině dostávající dvě placeba k významnému 29% snížení výskytu KV-příhod (p < 0,01) [9]. Výskyt infarktu myokardu byl kombinovanou léčbou snížen o 45 %, výskyt akutních CMP o 44 %. Z Kaplan-Meierových křivek je ale jasně zřetelné, že k redukci KV-příhod došlo pouze ve skupinách užívajících statin.

Studie HOPE-3 potvrzuje v současnosti platná doporučení ESH/ESC z roku 2013, která doporučují neindikovat antihypertenziva pacientům s prehypertenzí (TK v rozmezí 130–140/80–90 mm Hg) [1], protože v této studii vykazovaly osoby se středně vysokým KV-rizikem a normálním TK přínos pouze z podávání statinu, nikoliv z antihypertenzní léčby. Osoby se středně vysokým KV-rizikem a hypertenzí, které dosud neprodělaly infarkt myokardu, mají dle studie HOPE-3 prospěch z nasazení kombinace statinu a antihypertenziv.

Odhaduje se, že kritéria pro zařazení do studie HOPE-3 by splnily asi tři čtvrtiny všech mužů ve věku nad 55 let a žen nad 65 let. Pokud by pacient podle současných tabulek SCORE měl 10leté riziko úmrtí na KV-příhodu 4% nebo nižší, ale byl by u něj přítomen některý z výše uvedených rizikových faktorů, měl by lékař na základě těchto nových poznatků nasazení statinu zvážit. I současná guidelines totiž doporučují zvažovat při hodnotě LDL-C > 2,6 mmol/l nasazení statinu u pacientů s rizikem SCORE ≥ 1 % a < 5 %, pokud se LDL-C nedaří snížit nefarmakologickými opatřeními [2].

Využití fixních kombinací v léčbě hypertenze a dyslipidemie

V poslední době se stále více ukazuje, že adherence pacientů k léčbě je zásadním faktorem, který rozhoduje o úspěšnosti léčby a účinnosti prevence kardiovaskulárních příhod [12].

Pojmy adherence a kompliance používají lékaři v dnešní době vesměs jako synonyma. Termín nonkompliance, který byl tradičně projevem paternalistického pohledu na pacienty odmítající se řídit „nařízeními lékaře“, začíná být považován za obsoletní a začíná být nahrazován pojmem adherence, jenž označuje spolupráci na základě shody, která musí existovat mezi pacientem a lékařem [12].

Adherenci nemocných k farmakoterapii ovlivňuje řada faktorů, zejména jejich motivace k léčbě, počet užívaných léků, počet denních dávek, účinnost léčby a také případný výskyt nežádoucích účinků [13]. Bylo prokázáno, že čím více antihypertenziv a čím více denních dávek pacienti užívají, tím je jejich adherence k léčbě nižší [14]. Ve velké kohortě pacientů z USA byla nejvyšší adherence pacientů užívající 1 lék (77,2 %) a klesala při užívání režimu skládajícího se ze 2 (69,7 %), 3 (62,9 %) a 4 léků (55 %) [14].

Ve velké americké studii zahrnující více než 8 000 pacientů po zahájení antihypertenzní i hypolipidemické medikace adherence k léčbě v čase velmi rychle klesala – po 3 měsících bylo k léčbě plně adherentních 44,7 %, po 6 měsících 35,9 % a po 12 měsících pouze 35,8 % pacientů [15]. Ukázalo se, že pokud byla antihypertenzní a hypolipidemická léčba zahájena současně, adherence pacientů se tím významně, o 34 %, zlepšovala (graf 4).

V praxi je možné zlepšit adherenci pacientů k léčbě kromě volby účinných a dobře tolerovaných antihypertenziv zejména zjednodušením léčebného režimu, což umožňují fixní kombinace antihypertenziv. Metaanalýzy prokázaly, že použití fixních kombinací u hypertoniků snižuje riziko nonkompliance o 26 % oproti podávání volných kombinací léčiv a daří se s nimi dosahovat lepší kontroly hypertenze [16,17]. Z těchto důvodů poslední evropská guidelines upřednostňují podávání antihypertenziv ve fixních kombinacích [1].

Výsledky studie UMPIRE (Use of a Multidrug Pill In Reducing Cardiovascular Events) prokázaly, že fixní kombinace statinu a 2 antihypertenziv oproti běžné medikaci zlepšuje adherenci pacientů k léčbě o 33 % a vede také oproti běžné medikaci k významné redukci rizikových faktorů – snížení STK o 2,6 mm Hg i LDL-C o 0,11 mmol/l (p < 0,001 pro obě hodnoty) [18]. Ještě výraznější efekt byl pozorován u pacientů s nízkou adherencí k léčbě, u kterých fixní kombinace zvýšila v průběhu studie adherenci z 23 % na 77 % a redukovala oproti běžné léčbě STK o 4,9 mm Hg a LDL-C o 0,17 mmol/l [18].

Na konci loňského roku se na českém trhu objevila první fixní trojkombinace obsahující atorvastatin a dvě antihypertenziva perindopril a amlodipin, dostupná v 5 různých kombinacích sil účinných látek [19]. Její nasazení je na základě výše uvedených dat vhodné zvážit u pacientů s arte­riální hypertenzí a dyslipidemií, kteří na stávající monoterapii nebo dvojkombinaci antihypertenziv a statinu nedosahují cílových hodnot krevního tlaku či LDL-cholesterolu, a to obzvlášť v tom případě, pokud máme podezření na jejich horší adherenci k léčbě.

Závěr

Dyslipidemie je nejčastějším přídatným rizikovým faktorem přítomným u každého druhého hypertonika. Studie poslední doby potvrdily, že současná léčba hypertenze a dyslipidemie snižuje výskyt kardiovaskulárních příhod výrazněji než léčba pouze jednoho z těchto onemocnění. I malé dlouhodobé snížení krevního tlaku a LDL-cholesterolu má potenciál výrazně snížit celoživotní riziko kardiovaskulárních příhod. K zajištění lepší adherence pacientů k léčbě a dosažení lepší kontroly rizikových faktorů je vhodné využití fixních kombinací.

Doručené do redakcie/Doručeno do redakce/Received: 20. 4. 2017

Prijaté po recenzii/Přijato po recenzi/Accepted: 17. 5. 2017

doc. MUDr. Jan Václavík, Ph.D. FESC

vaclavik.j@centrum.cz

www.fnol.cz